Ievads

apoptozes nāve novecošanās patoloģiska

Apoptoze ir šūnas fizioloģiska nāve, kas ir sava veida ģenētiski ieprogrammēta pašiznīcināšanās. Termins "apoptoze" ir tulkots no grieķu valodas kā "nokrišana". Termina autori ieprogrammētās šūnu nāves procesam devuši šādu nosaukumu, jo ar to saistās rudens vītušo lapu krišana. Turklāt pats nosaukums raksturo procesu kā fizioloģisku, pakāpenisku un absolūti nesāpīgu. Dzīvniekiem visspilgtākais apoptozes piemērs parasti ir vardes astes izzušana metamorfozes laikā no kurkuļa līdz pieaugušajam. Vardei augot, aste pilnībā izzūd, jo tās šūnās notiek pakāpeniska apoptoze - ieprogrammēta nāve un iznīcināto elementu absorbcija citās šūnās. Ģenētiski ieprogrammētas šūnu nāves parādība notiek visos eikariotos (organismos, kuru šūnām ir kodols). Prokariotiem (baktērijām) ir savdabīgs apoptozes analogs. Var teikt, ka šī parādība ir raksturīga visām dzīvajām būtnēm, izņemot tādas īpašas pirmsšūnu dzīvības formas kā vīrusi. Gan atsevišķas šūnas (parasti bojātas), gan veseli konglomerāti var tikt pakļauti apoptozei. Pēdējais ir īpaši raksturīgs embrioģenēzei. Piemēram, pētnieku eksperimenti ir pierādījuši, ka embrioģenēzes laikā notiekošās apoptozes dēļ cāļu starp pirkstiem membrānas izzūd. Zinātnieki saka, ka cilvēkiem iedzimtas anomālijas, piemēram, roku un kāju pirkstu saplūšana, rodas arī normālas apoptozes traucējumu dēļ embrioģenēzes sākumposmā.

1. Atklājumu vēsture

Ģenētiski ieprogrammētas šūnu nāves mehānismu un nozīmes izpēte sākās pagājušā gadsimta sešdesmitajos gados. Zinātniekus interesēja fakts, ka vairumam orgānu šūnu sastāvs visā organisma dzīves laikā ir gandrīz vienāds, taču dzīves cikls ievērojami atšķiras starp dažādiem šūnu tipiem. Šajā gadījumā daudzas šūnas tiek pastāvīgi nomainītas. Tādējādi visu organismu šūnu sastāva relatīvo noturību uztur divu pretēju procesu - šūnu proliferācijas (dalīšanās un augšanas) un novecojušo šūnu fizioloģiskās nāves - dinamiskais līdzsvars. Termina autorība pieder britu zinātniekiem - J. Kerram, E. Vilijam un A. Kerijam, kuri pirmie izvirzīja un pamatoja koncepciju par fundamentālo atšķirību starp šūnu fizioloģisko nāvi (apoptozi) un to patoloģisko nāvi (nekrozi). . 2002. gadā Kembridžas laboratorijas zinātnieki biologi S. Brenners, J. Sulstons un R. Horvics saņēma Nobela prēmiju fizioloģijā vai medicīnā par orgānu attīstības ģenētiskās regulēšanas pamatmehānismu atklāšanu un ieprogrammētas šūnu nāves izpēti. Mūsdienās apoptozes teorijai ir veltīti desmitiem tūkstošu zinātnisku rakstu, atklājot tās attīstības pamatmehānismus fizioloģiskā, ģenētiskā un bioķīmiskā līmenī. Notiek aktīva tās regulatoru meklēšana. It īpaši liela interese iesniegt pētījumus, kas to padara iespējamu praktisks pielietojums apoptozes regulēšana onkoloģisko, autoimūno un neirodistrofisko slimību ārstēšanā. Vidēja pieauguša cilvēka organismā apoptozes rezultātā katru dienu mirst aptuveni 50-70 miljardi šūnu. Vidējam bērnam vecumā no 8 līdz 14 gadiem apoptozes rezultātā nogalināto šūnu skaits ir aptuveni 20-30 miljardi dienā. Kopējā šūnu masa, kas tiek iznīcināta 1 dzīves gada laikā, ir līdzvērtīga cilvēka ķermeņa masai. Šajā gadījumā zaudēto šūnu papildināšana tiek nodrošināta ar proliferāciju - šūnu populācijas palielināšanos dalīšanās ceļā.

Cilvēka leikocītu apoptoze

2. Mehānisms

Apoptozes attīstības mehānisms līdz šim nav pilnībā izpētīts. Ir pierādīts, ka procesu var izraisīt zemas koncentrācijas vairumam vielu, kas izraisa nekrozi. Tomēr vairumā gadījumu ģenētiski ieprogrammēta šūnu nāve notiek, kad tiek saņemti signāli no molekulām – šūnu regulatoriem. Apoptozes bioķīmiskajā mehānismā ir 4 galvenie komponenti: 1) CysAsp proteāzes un kaspāzes; 2) tā sauktie “certi receptori” uz šūnas virsmas; 3) no tiem izplūstošie mitohondriji un citohroms c un 4) īpaši pro- un anti-apoptotiski proteīni. Apoptozē svarīga loma ir arī tādiem otriem vēstnešiem kā Ca2+, reaktīvās skābekļa sugas (ROS) un slāpekļa oksīds (NO).

Kaspāzēm (CysAsp proteāžu ģimenei) ir galvenā loma apoptozes izraisīšanā. Zīdītājiem kaspāžu saime sastāv no 14 olbaltumvielām, kas pastāvīgi tiek sintezētas gandrīz visās šūnās proenzīmu veidā, kas tiek aktivizēti apoptozes laikā. Tie piedalās iekaisuma procesu attīstībā, kā arī kopā ar efektorkaspāzēm T-limfocītu proliferācijā, lēcas epitēlija šūnu un keratinocītu terminālā diferenciācijā.

Tā sauktie "nāves receptori". Zīdītājiem apoptoze bieži sākas ar tā saukto "nāvi izraisošo signalizācijas kompleksu" aktivizēšanu plazmas membrānā. Šie kompleksi veidojas, mijiedarbojoties noteiktiem ekstracelulāriem ligandiem - piemēram, Fas vai TNF (audzēja nekrozes faktors) ar audzēja nekrozes faktora receptoru (TNFR) saimes proteīniem uz šūnu membrānas, ko sauc par "nāves receptoriem". Saistoties ligandiem, tie aktivizē kaspāzi-8, veidojot “nāvi izraisošu signalizācijas kompleksu”, kas satur “nāves receptoru”, adapterus TRADD (ar TNFR1 saistīts proteīns ar nāves domēnu) vai FADD (fasassocated proteīns ar nāves domēnu) un kaspāzes- 8 proenzīms.

Mitohondrijiem ir galvenā loma zīdītāju apoptozē. Signāli no nāves receptoriem vai no bojātām šūnas vietām saplūst uz tiem, izraisot abu membrānu caurlaidības palielināšanos, membrānas potenciāla samazināšanos (? ?m ) un apoptozes proteīnu - apoptozi izraisošā faktora (AIF), SMAC (otrais no mitohondrijās iegūtais kaspāžu aktivators) un dažu prokaspāžu - atbrīvošanās no starpmembrānu telpas.

Kopā ar īpaši apoptotiskiem proteīniem citoplazmā izdalās citohroms c. Tur tas saistās ar Apaf-1 (apoptotisko proteāzes aktivējošo faktoru-1) un veido tā saukto apoptosomu kompleksu, kas ierosina kaspāzes kaskādes aktivāciju. Ar Smac un Omi/HtrA2 (Omi stresa regulētā endopeptidāze/augstas temperatūras nepieciešamības proteīns A2) palīdzību citohroms c izraisa no Apaf-1 atkarīgu kaspāzes-9 aktivāciju. Kaspaze-9 aktivizē kaspāzes-3 un -7 (attēls); Tie savukārt sadala dažādus proteīnus, kā rezultātā parādās bioķīmiskas un morfoloģiskas aoptozes pazīmes.

3. Apoptozes fāzes

Apoptozes stadijas

Ir trīs apoptozes fizioloģiskās fāzes:

1. Signāls(specializētu receptoru aktivizēšana).

Apoptozes sākšanās var notikt ārējo (ārpusšūnu) vai intracelulāro faktoru ietekmē. Piemēram, hipoksijas, hiperoksijas, ķīmisku vai fizikālu faktoru izraisītu subnekrotisku bojājumu, attiecīgo receptoru šķērssavienojuma, šūnu cikla signālu pārtraukšanas, augšanas un vielmaiņas faktoru noņemšanas u.c. Neskatoties uz ierosinošo faktoru daudzveidību, izšķir divus galvenos apoptozes signālu pārraides ceļus: receptoru. - atkarīgs (ārējais) signalizācijas ceļš, kas ietver šūnu nāves receptorus un mitohondriju (savu) ceļu.

No receptoriem atkarīgs signalizācijas ceļš

Apoptozes process bieži (piemēram, zīdītājiem) sākas ar specifisku ekstracelulāro ligandu mijiedarbību ar šūnu nāves receptoriem, kas ekspresēti uz šūnas membrānas virsmas. Receptori, kas uztver apoptozes signālu, pieder TNF receptoru virsģimenei (audzēja nekrozes faktora receptors jeb TNFR saīsināti - “audzēja nekrozes faktora receptors”). Visvairāk pētītie nāves receptori ar aprakstītu un noteiktu lomu apoptozē ir CD95 (pazīstams arī kā Fas vai APO-1) un TNFR1 (saukts arī par p55 vai CD120a). Papildu veidi ir CARI, DR3 (nāves receptors 3), DR4 un DR5.

Visi nāves receptori ir transmembrānas proteīni, kam raksturīga kopīga 80 aminoskābju secība citoplazmas domēnā. Šo secību sauc par domēnu nāves domēns (vai īsi DD) un ir nepieciešams apoptozes signāla transdukcijai. Nāves receptoru ekstracelulārās vietas mijiedarbojas ar ligandu trimeriem (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L utt.). Ligandu trimeri mijiedarbības rezultātā trimerizē nāves receptorus (tas ir, “savieno” 3 receptoru molekulas). Šādā veidā aktivizētais receptors mijiedarbojas ar atbilstošo intracelulāro adapteri (vai adapteriem). CD95 receptoram (Fas/APO-1) adapteris ir FADD (ar Fas saistīts DD-proteīns — “olbaltumviela, kas mijiedarbojas ar Fas receptora nāves domēnu”). TNFR1 un DR3 receptoriem adapteris ir TRADD (no angļu valodas TNFR1 saistītā DD-protein — “olbaltumviela, kas mijiedarbojas ar TNFR1 receptora nāves domēnu”).

Adapteris, kas saistīts ar nāves receptoru, mijiedarbojas ar efektoriem - joprojām neaktīvajiem proteāžu prekursoriem no iniciējošo kaspāžu ģimenes - prokaspāzēm. Mijiedarbības ķēdes “ligands-receptors-adapteris-efektors” rezultātā veidojas agregāti, kuros notiek kaspāzes aktivācija. Šos agregātus sauc par apoptosomām, apoptotiskiem chaperoniem vai nāvi izraisošiem signalizācijas kompleksiem (DISC — nāves inducējošais signalizācijas komplekss). Apoptsomas piemērs ir FasL-Fas-FADD-prokaspāzes-8 komplekss, kurā tiek aktivizēta kaspāze-8.

Nāves receptori, adapteri un efektori mijiedarbojas viens ar otru, izmantojot strukturāli līdzīgus domēnus: DD, DED, CARD. DD (no angļu valodas death domain) ir iesaistīts Fas receptora mijiedarbībā ar FADD adapteri un TNFR1 vai DR3 receptoru mijiedarbībā ar TRADD adapteri. Izmantojot DED domēnu (no angļu valodas death-effector domain — “death Effector domain”), FADD adapteris mijiedarbojas ar prokaspāzēm?8 un?10. CARD domēns (kaspāzes aktivizācijas un vervēšanas domēns) ir iesaistīts RAIDD adaptera mijiedarbībā ar procaspase-2.

Caur nāves receptoriem var aktivizēt trīs iniciējošās kaspāzes: β2; ?8 un?10. Aktivētās iniciatora kaspāzes tālāk piedalās efektoru kaspāžu aktivizēšanā.

Mitohondriju signalizācijas ceļš

Lielākā daļa apoptozes formu mugurkaulniekiem notiek caur mitohondriju ceļu, nevis caur šūnu nāves receptoriem. Apoptozes mitohondriju signalizācijas ceļš tiek realizēts apoptogēno proteīnu izdalīšanās rezultātā no mitohondriju starpmembrānu telpas šūnu citoplazmā. Apoptogēno proteīnu izdalīšanās, domājams, var notikt divos veidos: pārraujot mitohondriju membrānu vai atverot ļoti caurlaidīgus kanālus uz ārējās mitohondriju membrānas.

Galvenais notikums mitohondriju apoptotiskajā ceļā ir ārējās mitohondriju membrānas caurlaidības palielināšanās (Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP). Apoptotiskajiem Bcl-2 proteīniem - Bax un Bak - ir nozīmīga loma MOMP palielināšanā. Tie ir iestrādāti mitohondriju ārējā membrānā un oligomerizējas. Šajā gadījumā ārējās mitohondriju membrānas integritāte, iespējams, ir traucēta, izmantojot vēl nezināmu mehānismu. Palielinoties MOMP, no mitohondriju starpmembrānu telpas citozolā izdalās šķīstošie proteīni, kas iesaistīti apoptozē: citohroms c - proteīns ar molekulmasu 15 kDa; prokaspāzes -2, -3 un -9; AIF (no angļu valodas apoptosis inducing factor) ir flavoproteīns ar molekulmasu 57 kDa.

Mitohondriju ārējās membrānas plīsums ir izskaidrojams ar mitohondriju matricas tilpuma palielināšanos. Šis process ir saistīts ar mitohondriju membrānas poru atvēršanos, izraisot membrānas potenciāla samazināšanos un lielas amplitūdas mitohondriju pietūkumu osmotiskās nelīdzsvarotības dēļ. Poras ar diametru 2,6–2,9 nm spēj izlaist zemas molekulārās vielas, kas sver līdz 1,5 kDa. Poru atvēršanos stimulē šādi faktori: neorganiskais fosfāts; kaspāzes; SH reaģenti; šūnu samazināšanās ar samazinātu glutationu; reaktīvo skābekļa formu veidošanās; oksidatīvās fosforilācijas atvienošana ar protonoforu savienojumiem; Ca satura palielināšanās 2+citoplazmā; keramīda iedarbība; mitohondriju ATP baseina izsīkšana utt.

Citohroms cšūnu citoplazmā piedalās apoptosomu veidošanā kopā ar APAF-1 proteīnu (no angļu valodas Apoptosis Protease Activating Factor-1 — “apoptotiskais proteāzes aktivējošais faktors-1”). Sākotnēji APAF-1 dārgas reakcijas rezultātā tiek veiktas konformācijas izmaiņas ATP enerģija. Tiek pieņemts, ka transformētais APAF-1 iegūst spēju saistīt citohromu c. Turklāt APAF-1 CARD domēns kļūst pieejams procaspase-9. Tā rezultātā, piedaloties citohromam, notiek transformētā APAF-1 proteīna 7 apakšvienību oligomerizācija. cun procaspāze-9. Tas veido apoptosomu, kas aktivizē kaspāzi-9. Nobriedusi kaspāze-9 saistās un aktivizē prokaspāzi-3, veidojot efektora kaspāzi-3. Flavoproteīna AIF, kas izdalās no mitohondriju starpmembrānu telpas, ir apoptozes efektors, kas darbojas neatkarīgi no kaspāzēm.

2. Efektors (t.i., viena apoptozes ceļa veidošanās no neviendabīgiem efektora signāliem un kompleksu bioķīmisko reakciju kaskādes palaišana).

Efektora fāzes laikā dažādie iniciējošie ceļi tiek pārveidoti par vienu (vai vairākiem) kopējiem apoptotiskiem ceļiem. Parasti tiek aktivizēta efektorolbaltumvielu un modulatoru proteīnu kaskāde, kas tos regulē. Galvenie apoptozes efektori ir kaspāzes. Aktivizācijas laikā tie iedarbina kaspāzes kaskādi: kompleksi savītas mijiedarbības ķēdes starp iniciējošām un efektora kaspāzēm:

Bez kaspāzēm Ir arī citi apoptozes efektori. Piemēram, flavoproteīna AIF, kas atbrīvots no mitohondriju starpmembrānu telpas, darbojas caur kaspāzes neatkarīgu ceļu. Nokļūstot šūnas kodolā, AIF izraisa hromatīna kondensāciju un aktivizē endonukleāzes, kas ir iesaistītas DNS fragmentācijā. Pamatojoties uz eksperimentāliem datiem, ir noskaidrots, ka AIF klātbūtnē notiekošo apoptozi kaspāzes inhibitors nenovērš. Kalpaīni, citozola Ca saimes pārstāvji, tiek uzskatīti arī par apoptozes efektoriem. 2+- aktivētas cisteīna proteāzes. Viņu loma apoptozē joprojām ir slikti raksturota.

Degradācija (izpildes vai iznīcināšanas fāze).

Tradicionāli mirstošas ​​šūnas degradāciju var iedalīt trīs secīgās fāzēs: atbrīvošanās , burbuļošana Unkondensāts Lielāko daļu šūnu degradācija sākas ar ārpusšūnu matricas piesaistes atbrīvošanu un fokālās adhēzijas reorganizāciju. Mirstošās šūnas iekšpusē depolimerizējas citoskeleta mikrotubulas. Intracelulārie aktīna mikrofilamenti reorganizējas ar membrānu saistītos perifēro (kortikālo) gredzenu saišķos. Tā rezultātā šūna iegūst noapaļotu formu. Pēc atbrīvošanas asiņošanas stadiju raksturo perifēro aktīna gredzenu kontrakcija. Kontrakcijas rezultātā šūnas membrāna veido pietūkumu, un šķiet, ka šūna "vārās". Pūšošanas process ir atkarīgs no enerģijas un prasa lielu ATP daudzumu. Asiņošanas fāze normālos apstākļos beidzas apmēram pēc stundas. Rezultātā šūna sadalās mazos apoptotiskos ķermeņos vai pilnībā kondensējas, kļūstot noapaļota un samazinoties izmēram.

P53 proteīna loma

Normālās šūnās p53 proteīns parasti ir neaktīvā, latentā formā. P53 aktivācija notiek, reaģējot uz DNS bojājumiem, ko izraisa ultravioletais vai gamma starojums, onkogēnu pārmērīga ekspresija, vīrusu infekcija, oksidatīvs stress, hipo- un hipertermija utt. Aktivizētais p53 koordinē DNS remonta procesu un regulē arī vairāku apoptozes aktivatora gēnu transkripciju neatgriezeniska DNS bojājuma vai šūnu cikla disregulācijas gadījumā. Turklāt ir norādes, ka p53 ir iesaistīts apoptozes izraisīšanā, stimulējot nāves receptorus, mijiedarbojoties ar apoptozes promotoru - Bax, aktivizējot no p53 atkarīgo apoptozes modulatoru PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis), kas bloķē darbība Bcl -2. P53 līmeņa paaugstināšanās, reaģējot uz DNS bojājumiem, izraisa apoptozi, piemēram, ādas šūnās, timocītos un zarnu epitēlija šūnās.

4. Apoptozes loma novecošanās procesā

Apoptotiskās nāves loma novecošanas procesā tika ierosināta jau 1982. gadā. Laika gaitā kļuva skaidrs, ka Dažādi No vecuma atkarīga apoptozes disregulācija ir raksturīga daudziem šūnu tipiem. Piemēram, novecojošā organismā jutība pret apoptozes ierosināšanu palielinās šādiem šūnu veidiem: hepatocīti, kardiomiocīti, makrofāgi, megakariocīti, neironi, oocīti, splenocīti, T-limfocīti, hondrocīti, endotēlija šūnas. Bet tajā pašā laikā fibroblastiem ir pretēja tendence samazināties jutībai pret apoptozi, un keratinocītiem šī jutība nemainās.

Līdz šim ir vismaz divi viedokļi par saistību starp apoptozi un novecošanas procesu. Saskaņā ar vienu versiju normāli (homeostatiskie) apoptotiskie procesi var būt saistīti ar vecumu saistītu patoloģiju un novecošanās fenotipu attīstībā. Piemēram, postmitotisko šūnu (kardiomiocītu, neironu) apoptotiskā nāve ir saistīta ar sirds muskuļa novecošanas procesu vai ar vecumu saistītu neirodeģeneratīvu patoloģiju attīstību. Imūnsistēmas novecošana ir saistīta arī ar dažādu leikocītu veidu ieprogrammētu nāvi, ko izraisa ar vecumu saistītas pro- un anti-apoptotisko faktoru attiecības izmaiņas. Ar vecumu saistītā skrimšļa deģenerācija korelē ar paaugstinātu hondrocītu apoptozes līmeni locītavu skrimšļos pelēm un žurkām, kā arī starpskriemeļu diskos novecošanas laikā cilvēkiem. Saskaņā ar citu viedokli, novecojošo šūnu uzkrāšanās audos ir izskaidrojama ar vecumu saistītu rezistenci pret apoptozi. Piemēram, tiek ņemta vērā novecojošu fibroblastu rezistence pret apoptozi, kas galu galā noved pie normālu fibroblastu priekšlaicīgas novecošanas un, iespējams, saistaudu disfunkcijas.

5. Patoloģija, kas saistīta ar palielinātu apoptozi

Viena no slimību grupām, kas saistītas ar pastiprinātu apoptozi, ir asins sistēmas patoloģijas . Visbiežāk patoloģiskie procesi attīstās nāves rezultātā kaulu smadzeņu cilmes šūnu apoptozes rezultātā. Viņu nāves iemesls ir izdzīvošanas faktoru trūkums. Šāda veida patoloģija izraisa aplastiskās anēmijas attīstību; anēmija dzelzs, folātu, vitamīna B12 trūkuma dēļ; talasēmija; trombocitopēnija; limfopēnija; neitropēnija; pancitopēnija. Paaugstināta gatavība attīstīt T limfocītu apoptozi tika konstatēta daudzcentriskās Kāslmena slimības gadījumā.

Dažu progresēšana infekcijas slimības var būt saistīta ne tikai ar nomākšanu, bet arī, gluži pretēji, ar pastiprinātu apoptozi. Baktēriju endo- un eksotoksīni kalpo kā ieprogrammētas šūnu nāves induktori. Sepses gadījumā attīstās masīva apoptoze. Limfocītu nāve apoptozes rezultātā pozitīvi korelē ar AIDS straujo progresēšanu .

Atsevišķu patoloģiju grupu veido nervu sistēmas slimības, ko izraisa noteiktu nervu audu zonu atrofija apoptozes rezultātā. Šādu slimību piemēri ir amiotrofiskā laterālā skleroze, Alcheimera slimība, mugurkaula muskuļu atrofija utt.

Apoptoze ir dominējošā miocītu nāves forma agrīnā infarkta periodā. Balstoties uz eksperimentāliem datiem, atklājās, ka ieprogrammētu kardiomiocītu nāvi var izraisīt hipoksija, išēmija, šūnu kalcija pārslodze, iekaisums un toksīni. Toksiskā (arī alkoholiskā) hepatīta procesā liela nozīme ir arī apoptozei.

Vairākus patoloģiskus procesus, ko izraisa palielināta apoptoze, izraisa ārēji apoptogēni faktori . Apoptoze progresē jonizējošā starojuma ietekmē. Šajā gadījumā limfoidās šūnas pārsvarā mirst un attīstās imūndeficīts. Līdzīgs efekts nodrošināt daudzas ķīmijterapijas zāles, ko izmanto audzēju ārstēšanā, kā arī hormonus, ko izmanto dažādu slimību ārstēšanā.

6. Citas PCD (programmētas šūnu nāves) formas

Autofagija

· Nekroze

Termiņš « Autofagija » (Autofagija, no grieķu vārdiem: "Auto", kas nozīmē sevi un "fageīns", kas nozīmē "absorbēt") attiecas uz "novecojušu" vai bojātu savas šūnas molekulu vai organellu absorbciju un gremošanu lizosomās. Autofagija ir nepieciešama šūnu molekulu un organellu atjaunošanas sastāvdaļa (kopā ar jaunu molekulu un organellu veidošanos). Intracelulārais materiāls vispirms tiek iekļauts vezikulās, ko veido endoplazmatiskā tīkla membrānas, un pēc tam šīs pūslīši saplūst ar lizosomām. Katrā aknu šūnā dienā tiek iznīcināti aptuveni 100 mitohondriju (C/20 daļa no visiem mitohondrijiem).

Iekaisuma procesu laikā tiek bojātas šūnu membrānas struktūras, tai skaitā lizosomu membrānas. Lizosomu fermenti tiek atbrīvoti un sagremo šūnu; šis process var veicināt čūlu veidošanos. Saistaudu matricas iznīcināšana tādās slimībās kā reimatoīdais artrīts, miodistrofija un miokarda infarkts ir saistīta ar lizosomu enzīmu izdalīšanos. No otras puses, heterofagija un autofagija ir iesaistītas brūču un iekaisuma audu bojājumu dziedēšanā, noņemot atmirušās šūnas vai šūnu fragmentus. Viena no svarīgajām endocitozes un lizosomu funkcijām ir saistīta ar šūnu virsmas pakļauto receptoru skaita regulēšanu.

Nekroze (no grieķu val. ??????- miris), vai miris ?nāve ir patoloģisks process, kas izpaužas kā lokāla audu nāve dzīvā organismā jebkura ekso- vai endogēna bojājuma rezultātā.

Nekroze izpaužas kā citoplazmas proteīnu pietūkums, denaturācija un koagulācija, šūnu organellu un, visbeidzot, visas šūnas iznīcināšana. Lielākā daļa izplatīti iemesli Nekrotiskie audu bojājumi ir: asins piegādes pārtraukšana (kas var izraisīt sirdslēkmi, gangrēnu) un baktēriju vai vīrusu patogēno produktu (toksīnu, proteīnu, kas izraisa paaugstinātas jutības reakcijas utt.) iedarbība.

7. Atšķirības starp nekrozi un apoptozi

Atšķirības starp apoptozi un nekrozi ir saistītas ar to rašanās, bioķīmisko, ģenētisko, morfoloģisko un klīnisko reakciju atšķirībām. Galvenā atšķirība starp apoptozi un nekrozi ir tā, ka apoptoze attiecas tikai uz atsevišķām šūnām vai to agregātiem, savukārt nekroze var iznīcināt apgabalu, sākot no šūnas daļas līdz orgānam.

Apoptoze šūnās notiek noteiktu ģenētisku notikumu laikā, kas daudzos aspektos vēl nav pietiekami analizēti. Apoptozes laikā palielinās to gēnu ekspresija, kas ir atbildīgi par šūnu proliferāciju un diferenciāciju no šūnu onkogēnu kopuma (c-fos, c-myc, c-bcl-2) un antiononkogēniem (p53). Šūnu onkogēnu aktivizēšanai vajadzētu izraisīt šūnu proliferācijas palielināšanos, bet, paralēli aktivizējot p53 antionkogēnu, notiek apoptoze. Aprakstītās attiecības starp gēniem parāda iespēju regulēt proliferācijas un šūnu nāves procesus, kas iebūvēti šūnu ģenētiskajā aparātā. Sakarā ar to, ka mijiedarbība starp gēniem notiek caur to olbaltumvielu savienojumiem, apoptozes laikā šūnā palielinās proteīnu sintēze. Šī procesa kavēšana var novērst apoptozi.

Morfoloģiskās atšķirības starp apoptozi un nekrozi. Šīs atšķirības galvenokārt attiecas uz ultrastrukturāliem pārkārtojumiem. Bet tas nenozīmē, ka apoptozi nevar novērot gaismas optiskā līmenī. Ar gaismas mikroskopiju šūnas apoptozes stāvoklī un to fragmenti (apoptotiskie ķermeņi) izceļas ar to mazo izmēru, salīdzināmu ar limfocītu izmēru, ar augstu kodola-citoplazmas attiecību, noapaļotām kontūrām un kondensētu hromatīnu un citoplazmu. Būtiska atšķirība ir arī iekaisuma reakcijas neesamība uz apoptozi.

Ultrastrukturālās atšķirības starp apoptozi un nekrozi. Pastāv šādas ultrastrukturālās atšķirības. - Specializēto šūnu virsmas struktūru zudums - mikrovillītes, starpšūnu kontakti. Šūna iegūst noapaļotu formu un zaudē savienojumu ar blakus esošajām šūnām. Atšķirībā no nekrozes, mēs vienmēr runājam par izmaiņām atsevišķās šūnās.

- Šūnu izmēri samazinās citoplazmas organellu kondensācijas dēļ; Mainās arī šūnas forma. Bieži vien šūna sadalās vairākos apoptotiskos ķermeņos, no kuriem katram ir savs kodola fragments, ko ierobežo dubultās ķēdes kodola membrāna, un individuāls organellu komplekts.

Atšķirībā no nekrozes, apoptozei ir organellu saglabāšana un integritāte. Mitohondriji neuzbriest un iekšējā membrāna neplīst. Apoptozei raksturīgas tādas ultrastrukturālas izmaiņas kā ribosomu agregācija puskristalloīdās struktūrās, mikrofilamentu saišķu parādīšanās zem citolemmas, kas atrodas paralēli membrānai. Gandrīz vienmēr notiek īslaicīga agranulārā endoplazmatiskā tīkla dilatācija, veidojoties ar šķidrumu pildītiem burbuļiem, kas tiek izņemti no šūnas. Pārbaudot ar skenējošo elektronu mikroskopu, šūnas virsma iegūst krāterim līdzīgus izvirzījumus. - Lielākā daļa pārsteidzoša atšķirība apoptoze no nekrozes ir saistīta ar izmaiņām kodolhromatīnā, kas kondensējas zem kariolemmas pusložu un puduru veidā. Kodolā tiek atrasti osmiofīlie ķermeņi, kurus veido transkripcijas kompleksi, kas nāk no nukleoliem. Kodols maina savu formu, kļūst robains, fragmenti, kodola poras koncentrējas tikai apgabalos, kur nav hromatīna apmales.

Šūna apoptozes stāvoklī kļūst par fagocitozes objektu blakus esošajām parenhīmas un stromas šūnām, galvenokārt makrofāgiem. Fagocitoze notiek tik ātri, ka in vivo apstākļos apoptotiskās šūnas saglabājas vairākas minūtes, padarot tās grūti novērojamas.

Secinājums

Katras daudzšūnu organisma šūnas ģenētiskajā aparātā ir īpaša programma, kas noteiktos apstākļos var novest šūnu līdz nāvei. Normālas attīstības laikā šī programma ir vērsta uz pārmērīgi izveidojušos šūnu - "bezdarbnieku", kā arī šūnu - "pensionāru" izņemšanu, kuri ir pārtraukuši iesaistīties sabiedriski noderīgā darbā. Cits svarīga funkcijašūnu nāve - "invalīdu" šūnu un "disidentu" šūnu noņemšana ar nopietniem ģenētiskā aparāta struktūras vai funkcijas pārkāpumiem. Jo īpaši apoptoze ir viens no galvenajiem vēža pašaizsardzības mehānismiem.

Programmētā šūnu nāves sistēma ir būtisks imunitātes faktors, jo inficētas šūnas nāve var novērst infekcijas izplatīšanos visā organismā. Vēl viena lieta ir tāda, ka daži infekcijas izraisītāji ir izstrādājuši īpašus pasākumus, lai novērstu inficēto šūnu priekšlaicīgu nāvi. Traucējumi ieprogrammētās šūnu nāves sistēmā ir nopietnas patoloģijas cēlonis. Vājināta apoptozes spēja var izraisīt ļaundabīgu audzēju attīstību. Dažas slimības, jo īpaši deģeneratīvi nervu sistēmas bojājumi, ir pārmērīgas apoptozes rezultāts.

Šūnu nāves programmas ietekmēšana ir daudzsološa narkotiku ārstēšanas joma. Tādējādi viens no svarīgiem pretvēža terapijas uzdevumiem ir apoptotiskās sistēmas stimulēšana. Citos gadījumos ārsta uzdevums, gluži pretēji, ir novērst šūnu pašnāvību, kas ir kaitīga organismam. Tādējādi kādai katras šūnas sastāvdaļai varētu būt mikroskopisks galvaskausa un sakrustotu kaulu attēls. Tomēr jāatzīst, ka šāda nāvējoša mehānisma klātbūtne ir ne tikai nepieciešams apstāklis, bet galu galā ārkārtīgi labvēlīgs. Bez ieprogrammētās šūnu nāves sistēmas jūs un es nevarētu piedzimt tā, kā mēs esam dzimuši. Un kārtības saglabāšanu mūsu ķermenī visā turpmākajā dzīvē lielā mērā nodrošina mūsu šūnu spēja iziet ieprogrammētu nāvi.

Izmantotās literatūras saraksts

1.A.V. Gordejeva, Yu.A. Labas, R.A Zvyagilskaya: “VIENŠŪNAS ORGANISMU APOPTOZE: MEHĀNISMI UN EVOLŪCIJA” Pārskats. vārdā nosauktais Bioķīmijas institūts. A.N. Baha RAS, Maskava, 2004.

2.Aņisimovs V.N.: “Novecošanās molekulārie un fizioloģiskie mehānismi” 2 T., Sanktpēterburga, 2008, 2. izdevums, paplašināts un pārskatīts.

.UN. Agols: “Ģenētiski ieprogrammēta šūnu nāve”, Maskava Valsts universitāte viņiem. M.V. Lomonosovs, Sorovska izglītības žurnāls Nr.6, 2006.g.

.Bra M. Mitohondriji ieprogrammētā šūnu nāvē: dažādi nāves mehānismi / M. Bra, B. Queenan, S.A. Suzin // Bioķīmija. 2005. - T.70. - Nr.2.

.Lušņikovs E.F. Šūnu nāve (apoptoze) / E.F. Lušņikovs, A.Ju. Abrosimovs. M.: Medicīna, 2001. - 192 lpp.

.#"attaisnot">. #"attaisnot">. #"attaisnot">9. #"justify">10. #"attaisnot">. http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_5/shirokova.pdf

Apmācība

Nepieciešama palīdzība tēmas izpētē?

Mūsu speciālisti konsultēs vai sniegs apmācību pakalpojumus par jums interesējošām tēmām.
Iesniedziet savu pieteikumu norādot tēmu tieši tagad, lai uzzinātu par iespēju saņemt konsultāciju.

Vai arī izvairīšanās no audzēja šūnu ieprogrammētas šūnu nāves ir vissvarīgākā ļaundabīgā fenotipa īpašība.

Parasti apoptotiskā programma latentā veidā atrodas visās ķermeņa šūnās, jo ir diezgan acīmredzami, ka organismā dažādu faktoru ietekmē pastāvīgi notiek DNS bojājumi, šūnai izejot cauri šūnu ciklam, t.i. notiek mutācijas.

Ir zināms, ka dzīves laikā cilvēka organismā notiek 10 16 šūnu dalīšanās. Spontānas mutācijas notiek ar biežumu 10 6 uz vienu gēnu vienā šūnas ciklā.

Tādējādi cilvēka dzīves laikā katrs gēns var tikt pakļauts mutācijai aptuveni 10 miljardus reižu (10 16 x 10 6 = 10 10), un katru dienu organismā notiek līdz 1 miljonam somatisko mutāciju.

Un starp tiem, bez šaubām, ir iespējami, kas izraisa vēzi. No šī viedokļa vēža problēma ir ne tik daudz iemesls, kāpēc tas notiek, bet gan tas, kāpēc tas notiek tik reti.

Un vēzis rodas, neskatoties uz pastāvīgu kancerogēno faktoru iedarbību, salīdzinoši reti, jo organismā ir aizsardzības mehānismi, kuru mērķis ir saglabāt normālu šūnas genotipu. Jāņem vērā, ka šūnu ar noteiktiem ģenētiskiem bojājumiem liktenis var būt atšķirīgs.

Dažas mutācijas šūnas mirst dzīvībai svarīgo genoma bojājumu dēļ, dažas tiek atjaunotas, dažas iznīcina pats ķermenis apoptozes ceļā, un, visbeidzot, dažas mutācijas šūnas izdzīvos un vairošanās procesā var kļūt par potenciāli onkogēnu mutāciju uzkrāšanās un vēža attīstības avots.

Parasti šūnas ģenētisko fondu, neskatoties uz tā trauslumu, aizsargā spēcīgs enzīmu aparāts, kas nereti nodrošina mutējošo un izmainīto DNS sekciju atpazīšanu un atjaunošanu.

DNS remonts ietver mutācijas nukleotīdu “izgriešanu”, izmantojot endo- un eksonukleāzes, normālas DNS daļas sintezēšanu ar DNS polimerāzes līdzdalību un atjaunotās sadaļas ievietošanu DNS ķēdē enzīma ligāzes ietekmē. Tādējādi tiek atjaunota bojātās virknes sākotnējā ģenētiski ieprogrammētā nukleotīdu secība (3.12. att.).

3.12. attēls. DNS bojājumu labošanas shēma un mutāciju veidošanās [Novik A.L., 2004].

Ja remonta un atjaunošanas sistēmu darbība ir nepietiekama un saglabājas DNS bojājumi, tad šādās šūnās tiek izraisīta programmēta šūnu nāve, kas noved pie iznīcināšanas, tajā skaitā uz ļaundabīgu transformāciju spējīgu mutantu šūnu.

Apoptoze (no grieķu valodas apoptoze — nokrišana) ir ieprogrammēta šūnu nāve jeb “šūnu nāve pašiznīcināšanās rezultātā” – aktīvs, ģenētiski kontrolēts process. Šo terminu ierosināja Kerr J. et al. (1972), lai apzīmētu izmaiņas, kas notiek šūnā tās fizioloģiskās nāves laikā un izraisa šūnu skaita samazināšanos, pretstatā mitozei, kas nodrošina to skaita pieaugumu.

Apoptozes bioloģiskā nozīme

Bioloģiskā nozīme apoptoze ir tāda, ka tas ir galvenais mehānisms ģenētiskās homeostāzes uzturēšanai, ko organisms izmanto, lai noņemtu šūnas, kuru izdzīvošana nav vēlama: svešas, bojātas, ar genoma defektiem; mutants vai inficēts ar vīrusu; ar neadekvātu receptoru specifiskumu dažādiem dzīvības aktivitātes regulatoriem utt.

Organismā katrā laika vienībā miljoniem šūnu pabeidz savu ciklu, izstrādājot "savu laiku". Lai nepieļautu organisma “aizsērēšanu” no “iztērētām”, “nolietotām” šūnām, kas spējušas pildīt savu funkciju, evolūcijas gaitā ir izstrādāts īpašs to izvadīšanas mehānisms - apoptoze.

Spēja uzsākt pašiznīcināšanos (apoptozi) ir šūnu neatņemama īpašība, lai uzturētu audu homeostāzi, saglabājot noteiktu līdzsvaru starp proliferāciju (mitozi) un nāvi.

Apoptozei ir ārkārtīgi svarīga loma embrioģenēzē, jo īpaši mezodermālo audu daudzuma regulēšanā orgānu un skeleta veidošanās laikā. Svešu šūnu iznīcināšana, ko veic imūnās šūnas, balstās arī uz apoptotisku mehānismu.

Šūnu nāve pēc apoptozes veida notiek daudzu fizioloģisku procesu laikā: ar vecumu saistīta orgānu (akrūts dziedzera) involūcija, atrofija (prostatas dziedzeris pēc kastrācijas), hiperplāzijas regresija normālā olnīcu un sēklinieku darbībā un, visbeidzot, iznīcināšana. mutantu šūnām.

Apoptozes aktivācijas mehānisms

Nobriedušas diferencētas šūnas parasti ir izturīgas pret apoptozes indukciju, bet kļūst jutīgas pret to pēc to aktivācijas. Šo aktivāciju izraisa dažādas ārējās ietekmes caur specifiskiem receptoriem un intracelulāri signāli, ko izraisa noteiktu proto-onkogēnu ekspresija.

Tās var būt fizioloģiskas – īpašu killer citokīnu aktivācija, hormonālā stāvokļa izmaiņas (cikliskas izmaiņas endometrijā u.c.), un nefizioloģiskas – intracelulāri bojājumi vai nelabvēlīgi apstākļi (augšanas faktoru trūkums, DNS bojājumi, hipoksija u.c.) .

Apoptozes aktivizācijas mehānismos izšķir divus galvenos posmus: indukcijas fāzi (lēmuma pieņemšana) un izpildes fāzi (sprieduma izpilde). Pirmajā fāzē apoptozes sensoru sistēma uzrauga novirzes no normas intra- un ārpusšūnu vidē un nosaka turpmāko šūnas likteni: dzīvot vai mirt.

Sensoru klase ir šūnu virsmas receptori, kas saista izdzīvošanas vai nāves signālus. Kā šādi signāli darbojas dažādi citokīni.

Konstatējot anomālijas (piemēram, DNS bojājumus, augšanas faktoru trūkumu, hipoksiju u.c.), caur sensorajiem regulatoriem tiek iedarbināta otrā apoptozes fāze - soda izpilde. Tas sākas ar kaspāžu + cisteīna proteināžu saimes enzīmu (tā saukto izpildes kaspāžu) aktivizēšanu.

Ir divi principiāli atšķirīgi kaspāzes aktivizēšanas ceļi. Viens no tiem tiek iedarbināts, reaģējot uz aktīvo nāves signālu, ko specifiski TNF grupas killer citokīni (audzēja nekrozes faktors) pārraida uz attiecīgajiem receptoriem (visvairāk pētītie ir Fas), ko sauc par nāves receptoriem.

Apoptozi, ko izraisa aktivizēti nāves receptori, sauc par pamācošu apoptozi. Otrajā kaspāzes aktivācijas ceļā mitohondrijiem ir galvenā loma - mitohondriju apoptozei.

Šajā gadījumā dažādi kaitīgi efekti izraisa mitohondriju membrānas caurlaidības palielināšanos un mitohondriju proteīnu (galvenokārt citohroma C) izdalīšanos citoplazmā, kas aktivizē kaspāzes caur atbilstošu reakciju kaskādi.

Galveno lomu mitohondriju membrānas caurlaidības regulēšanā pret citohromu C spēlē bcl-2 ģimenes proteīni, kuriem ir vai nu proapoptotiskas, vai anti-apoptotiskas aktivitātes.

Tādējādi cilvēka šūnās, reaģējot uz bojājumiem, ir divi mehānismi, kas izraisa apoptozi: pamācošs, ko izraisa nāves receptori, un mitohondriju, ko izraisa palielināta membrānas caurlaidība. Starp tiem ir savstarpēja regulēšana, kas ļauj drošāk sasniegt gala efektu.

Rezultātā vienā vai otrā veidā aktivizētās kaspāzes proteolītiski sašķeļ galvenās šūnas strukturālās sastāvdaļas, kas izraisa DNS fragmentāciju un šūnu iznīcināšanu. Šajā gadījumā tiek iznīcināts citoplazmas un kodola skelets, tiek degradētas hromosomas, sadrumstalots kodols, bet bez šūnas membrānas plīsuma.

Tāpēc šādu šūnu var izmantot fagocīti un blakus esošās šūnas, un pat to masīvā nāve neizraisa nekādus patoloģiskus procesus. Proteolīzes process ilgst 30-120 minūtes, pēc tam saburzīto šūnu absorbē makrofāgi un parasti izzūd 24 stundu laikā (3.13. att.).

Rīsi. 3.13. Apoptotiskas šūnas fagocitoze ar makrofāgu [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999]. 1 - sadrumstalots kodols; 2 - citoplazmas fragmenti (apoptotiskie ķermeņi): 3 - apoptotiskas šūnas fragmenti tiek uztverti ar makrofāgu.

Apoptozes uzdevums ir iznīcināt šūnu fragmentus, pirms to saturs nonāk ārpusšūnu vidē un izraisa iekaisuma process. Apoptotisko šūnu nāves ārējās morfoloģiskās izpausmes kariopiknozes (kodola saraušanās), kariorēzes (kodola sadalīšanās daļās), šūnas kondensācijas (saspiešanas) uc veidā ir zināmas jau sen un tikai nesen. ir pierādīts, ka tās ir īpašas apoptozes izpausmes. Ap šūnām, kurām ir veikta apoptoze, nav iekaisuma procesa.

Šūnu nāve pēc apoptozes veida ir jānošķir no nekrozes, cita veida šūnu nāves organismā. Nekrozi ierosina nefizioloģiski aģenti, un apoptozi ierosina gan fizioloģiski, gan nefizioloģiski aģenti. Atšķirībā no nekrozes, apoptoze notiek ne tikai patoloģiski izmainītos audos, bet arī normālos audos.

Nekroze rodas, kad šūnas tiek pakļautas ārkārtējiem faktoriem, un tāpēc to var saukt par patoloģisku nāvi. Nekrozes gadījumā morfoloģiskās izmaiņas kā reakcija uz letālu šūnu bojājumu gandrīz vienmēr sākas ar plazmas membrānas bojājumu, kas nenotiek ar apoptozi.

Membrānas plīsuma dēļ ūdens un jonu molekulas iekļūst šūnā no ārpusšūnu telpas un izraisa struktūru pietūkumu. Tajā pašā laikā citoplazmas satura (arī lizosomu enzīmu) iekļūšana ārpusšūnu telpā izraisa audu bojājumus un izteikta iekaisuma procesa attīstību, kas apoptozes laikā nenotiek.

Turklāt apoptozes laikā atsevišķas šūnas mirst, un nekrozes laikā mirst to grupas. Šūnu iznīcināšana ar apoptozi, salīdzinot ar nekrozi, nodrošina minimālu audu bojājumu. Starp šiem procesiem ir arī citas atšķirības. Attēlā 3.14 ir sniegts divu šūnu nāves veidu shematisks attēlojums.

Rīsi. 3.14. Divu šūnu nāves formu shematisks attēlojums [pēc Wyllle A. et al., 1998].

Tāpat kā citus fizioloģiskus procesus, apoptozi regulē liels skaits gēnu. Galvenā loma apoptozes programmas uzsākšanā pieder p53 supresora gēnam. Savas īpašās nozīmes dēļ p53 tika saukts par 20. gadsimta gēnu. p53 uztur ģenētiskā aparāta stabilitāti un kontrolē šūnu ciklu.

Parasti ar DNS struktūras bojājumiem vai citiem genotoksiskā stresa veidiem tiek novērota ātra p53 aktivācija. Tās proteīns bloķē šūnu ciklu G1 fāzē pirms DNS dublēšanās un mitozes, ierosina un piedalās DNS remonta procesos. Tas ļauj šūnai atjaunot bojāto DNS daļu, kas novērš mutantu šūnu parādīšanos.

Smagu neatgriezenisku bojājumu gadījumos p53 uzsāk apoptozes programmu un tādējādi novērš patoloģisku proliferāciju. Svarīgi uzsvērt, ka no p53 atkarīgā apoptoze no organisma izvada ne tikai bojātās šūnas, bet arī tās šūnas, kurās novērojama neregulēta proliferācijas stimulācija.

Ja p53 mutē, tas tiek inaktivēts un pārstāj iedarbināt apoptotisku kaskādi, kas ļauj šūnām ar bojātu DNS pastāvēt mitozes laikā, un tas savukārt noved pie audzēja transformāciju piedzīvojušo šūnu izdzīvošanas (3.15. attēls).

Rīsi. 3.15. P53 antionkogēna regulējošā ietekme. Gēnu bojājumi rada apstākļus patoloģiskai šūnu proliferācijai.

Tiek pieņemts, ka neoplāzijas biežuma palielināšanās līdz ar vecumu ir saistīta nevis ar mutāciju uzkrāšanos šūnu genomā, bet gan ar vecumu saistītiem DNS remonta sistēmas traucējumiem.

Protams, apoptoze tiek uzskatīta par spēcīgu pretvēža aizsardzību. Procesa kavēšana ievērojami atvieglo normālas šūnas pārveidošanu par vēža šūnām, jo ​​dažādas mutācijas viegli uzkrājas šūnās, kas nav spējīgas uz apoptozi.

Šādas mutantu šūnas, neskatoties uz DNS bojājumiem, turpinās aktīvi vairoties. Kritiskā skaita mutāciju uzkrāšanās neizbēgami novedīs pie neoplastiskas šūnas parādīšanās un ļaundabīga audzēja veidošanās (3.16. att.).

Rīsi. 3.16. Šūnu proliferācijas (P) un apoptozes (A) procesu traucējumi onkoģenēzes laikā [Filčenkovs A.A., Stoika R.S., 1999].

Iegūtā rezistence pret apoptozi ir raksturīga lielākajai daļai, ja ne visiem, audzēju kloniem. Izvairīšanās no apoptozes dramatiski palielina neoplastiskās šūnas dzīvotspēju, padarot to mazāk jutīgu pret pretvēža imunitātes faktoriem un terapeitisko iedarbību. Audzēja šūnas iegūst rezistenci pret apoptozi dažādos veidos.

Mūsdienās ir konstatēts, ka nāves receptora Fas ekspresijas zudums uz šūnu virsmas var vājināt apoptozes indukciju; apoptogēnā signāla pārtraukšana uz mitohondrijiem un mitohondriju membrānas citohroma C caurlaidības kavēšana; bloķējot izpildes kaspāžu aktivizāciju un/vai strauju to kalpošanas laika samazināšanos.

Acīmredzot kopā ar olbaltumvielām, kas nodrošina apoptozi, ir proteīni, kas to novērš, un starp tiem ir smalks līdzsvars. Gēni, kas veicina apoptozi, tiek klasificēti kā supresorgēni (izņemot p53, BAX, PML utt.). Gēni, kas bloķē šī aizsargmehānisma darbību, ir proto-onkogēni (BCL1, BCL2 utt.).

Pēdējie, kad tie tiek aktivizēti, neitralizē apoptotisko aktivitāti un strauji palielinās pastāvīgi proliferējošu mutantu šūnu klonu parādīšanos un līdz ar to arī to turpmākās ļaundabīgo audzēju attīstības iespējamību.

Tiek uzskatīts, ka summas attiecība dažādas formas BCL grupas un p53 onkoproteīni nosaka šūnu dzīves un nāves reostatu. Šajā sakarā jāatzīmē, ka apoptozes mehānisma pastāvēšanas dēļ organisma nemirstību būtībā nav iespējams panākt.

Laika gaitā notiek orgānu šūnu, ķermeņa dzīvības funkciju regulatoru, atrofija, un attīstās vairākas slimības, kas apvienojas. parastais nosaukums -

Programmēta šūnu nāve ir jebkura organisma dzīves neatņemams process. Ja šis process tiek traucēts, attīstās vairākas nopietnas slimības.

Kas ir apoptoze?

Apoptoze ir šūnu nāve, kas notiek ieprogrammētu procesu rezultātā, kas šūnā notiek molekulārā līmenī. Apoptozes laikā šūna sadalās vairākās daļās, kuras ieskauj šūnu membrāna, pēc tam dažu minūšu laikā (parasti līdz 90 minūtēm) šūnu fragmentus sagremo īpašas šūnas, ko sauc par makrofāgiem.

Programmētas šūnu nāves fenomens ir raksturīgs visām dzīvajām būtnēm, arī cilvēkiem. Katru dienu cilvēka ķermenī mirst vairāki desmiti miljardu šūnu. Iznīcinātās šūnas pēc tam tiek aizstātas ar jaunām šūnām, kas veidojas šūnu dalīšanās (mitozes) rezultātā.

Kāda ir apoptozes loma?

Ķermenim nevajadzīgo šūnu pašiznīcināšanās ir ārkārtīgi svarīgs process jebkura organisma normālai darbībai. Viena no galvenajām apoptozes funkcijām ir saglabāt šūnu populācijas noturību. Veidojot jaunu šūnu populāciju (piemēram, dažas imūnās šūnas), jāņem vērā, ka vairākas šūnas noteikti būs bojātas. Tas ir, ķermenim ir jāveic šūnu atlase, lai saglabātu tikai tās šūnas, kas pilnībā tiks galā ar savām funkcijām. Atlikušajās, bojātajās šūnās tiek uzsākta pašiznīcināšanās programma.

Apoptozei ir arī liela nozīme inficēšanās laikā ar infekcijas izraisītājiem, īpaši vīrusu. Kad vīruss nonāk šūnā, tas sāk enerģiski vairoties, pēc tam šūna plīst un miljoniem vīrusu daļiņu uzbrūk citām šūnām. Evolūcijas gaitā dzīvie organismi ir iemācījušies tikt galā ar šo parādību. Tādējādi virkne vīrusu izraisa vairākas izmaiņas šūnā, kas tiek uztvertas kā signāls pašiznīcināšanai. Tādējādi, iznīcinot inficēto šūnu, organisms neļauj vīrusam izplatīties.

Kad apoptoze nedarbojas

Apoptozes regulēšana ietver daudzus molekulārus procesus, kuru koordinēta darbība izraisa organismam “nevēlamo” šūnu nāvi. Tomēr noteiktu iemeslu dēļ, kas vēl nav pilnībā skaidri, apoptotiskā regulēšana tiek traucēta. Sistēmas kļūmes var izraisīt nepietiekama apoptotisko proteīnu un enzīmu sintēze, kā arī specifisku vielu iedarbība, kas izraisa šūnas apoptotiskās aktivitātes samazināšanos.

Mūsdienās ir zināms, ka viens no apoptozes regulatoriem ir p53 proteīns. Ja šūnā ir vairāki defekti, jo īpaši ģenētiskā materiāla sadalījums, p53 proteīns izraisa molekulāro procesu ķēdi, kas izraisa apoptozes attīstību. P53 proteīna mutācijas dēļ nav iespējams veikt tā galveno funkciju - izraisīt šūnu nāvi.

Vīrusi var arī novērst ieprogrammētu šūnu nāvi. Piemēram, iekšā ģenētiskais Dažu vīrusu materiāls var kodēt specifiskus proteīnus, kas inhibē šūnu apoptozi. Citos gadījumos vīrusu infekcija stimulē pašas šūnas anti-apoptotisko proteīnu ražošanu. Tādējādi vīruss izslēdz šūnu apoptozes programmu un var nekontrolējami vairoties.

Ir vairāki apoptozes traucējumu varianti:

• Pārmērīga apoptoze ir patoloģiska parādība, kas izraisa pārmērīgu šūnu populācijas nāvi. Šī parādība tiek novērota HIV infekcijas, dažu hepatīta formu, hroniskas miokarda išēmijas, neirodeģeneratīvu un citu slimību gadījumā.
• Nepietiekama apoptoze, kurā mirstošo šūnu skaits ir nepārprotami mazāks nekā jaunizveidoto šūnu skaits.
• Nepilnīga apoptoze, kurā nenotiek imūnsistēmas šūnu apoptotisko fragmentu iznīcināšana.

Ko izraisa traucēta apoptoze?

Aktivētais proteīns C var kavēt apoptozi

Programmētu šūnu nāves procesu regulēšana var būt atslēga jaunu radīšanai efektīvs līdzeklis insulta ārstēšanai.

Amerikāņu zinātnieki ir veiksmīgi izmēģinājuši uz pelēm vielu, kas jau ir izmantota

Tagad ir zināms, ka apoptozes regulēšanas traucējumi var izraisīt vairākas imunoloģiskas un audzēju slimības. Normālos apstākļos cilvēka organismā notiek stingra jaunizveidoto imūnšūnu atlase, jo dažas no tām var reaģēt pret paša organisma šūnām. Ja šādu imūno šūnu pašiznīcināšanās process tiek traucēts, tad attīstās slimības.

Šūnu populāciju apoptozes disregulācija izraisa vairāku audzēju procesu attīstību. Jo īpaši ir pierādīts, ka p53 proteīna mutācija vai tā sintēzes traucējumi organismā var izraisīt no hormoniem atkarīgas krūts, olnīcu un prostatas dziedzera karcinomas attīstību. Līdzīgi traucējumi ir konstatēti arī limfomu attīstības laikā.

Iespēja ietekmēt apoptotisko sistēmu ir viens no meklēšanas virzieniem zāles no vēža. Tomēr dažos gadījumos apoptotiskās aktivitātes stimulēšana, gluži pretēji, kaitē organismam. Šajā sakarā zinātnieki un ārsti aktīvi pēta šīs parādības būtību, cerot nākotnē iegūt instrumentu, ar kuru kontrolēt apoptozi.

Ar terminu “apoptoze” jāsaprot šūnu nāves fizioloģisks process, kas tiek iedarbināts, reaģējot uz fizioloģiskiem signāliem vai tiek nodrošināts ar speciālas ģenētiskas programmas iekļaušanu. Morfoloģiski šim procesam raksturīga hromatīna sablīvēšanās, DNS sadalīšanās fragmentos un izmaiņas šūnas membrānas struktūrā. Rezultātā šūna tiek iznīcināta un fagocitēta bez iekaisuma pazīmēm, kas praktiski neietekmē apkārtējos audus.

Bioloģiskā loma

Programmēta šūnu nāve ir ārkārtīgi svarīga normālai ķermeņa darbībai.

Programmētai šūnu nāvei ir svarīga loma dzīvo organismu normālā funkcionēšanā, tā nodrošina:

• attīstība embrioģenēzes laikā;
• šūnu skaita un to sastāva regulēšana nobriedušā organismā;
• šūnu diferenciācija;
• veco šūnu iznīcināšana, kas pārstāj pildīt savas funkcijas;
• hormonālās izmaiņas;
• audzēja augšanas nomākšana;
• šūnu ar ģenētiskiem defektiem izkaušana;
• svešķermeņu (vīrusu, baktēriju, sēnīšu uc) likvidēšana.

Šūnu nāves disregulācijas rezultātā attīstās:

• vīrusu infekcijas;
• neirodeģeneratīvas slimības (,);
• asins patoloģijas (,).

Jāatzīmē, ka dažos no tiem apoptozes funkcija ir samazināta, bet citās, gluži pretēji, tā ir palielināta.

• Tiek uzskatīts, ka apoptozes nomākšana ir liela nozīme audzēja progresēšanai. Vēža šūnas var iegūt rezistenci pret to paaugstinātas anti-apoptotisko faktoru ekspresijas vai gēnu mutāciju rezultātā.
• Apoptozes samazināšanās tiek novērota autoimūnos procesos, kad imūnsistēma neiznīcina autoagresīvās T šūnas. Tas noved pie paša ķermeņa audu bojājumiem.
• Paaugstināta apoptoze negatīvi ietekmē arī cilvēka veselību. Tas var būt saistīts ar sarkanās un baltās hematopoētiskās līnijas kaulu smadzeņu prekursoru šūnu palielinātu nāvi, kas izraisa aplastisko anēmiju.

Tādējādi apoptoze darbojas kā vispārējs šūnu nāves mehānisms gan fizioloģisko, gan patoloģisko procesu laikā.

Attīstības mehānismi

Programmēta šūnu nāve notiek 3 secīgos posmos:

1. Induktors.
2. Efektīvs.
3. Degradācija.

Pirmajā posmā notiek signāla uztveršana un tā pārraidīšanas sākuma posmi. To veic, izmantojot receptoru mehānismu ārējo faktoru ietekmē vai ar iekšēju aktivāciju.

Receptorus, kas izraisa apoptozi, sauc par nāves receptoriem. Tajos ir īpaši domēni, ar kuriem mijiedarbība izraisa īpašus intracelulārus signālus.

Šī procesa iekšējais aktivizācijas ceļš ir saistīts ar izmaiņām, kas notiek mitohondrijās. Tas ir jutīgs pret augšanas faktoru, hormonu vai citokīnu deficītu. To var ietekmēt arī:

• hipoksija;
• hipotermija;
• vīrusu invāzija;
• apstarošana;
• brīvie radikāļi.

Visi šie faktori var izraisīt iekšējās mitohondriju membrānas pārstrukturēšanos, kā rezultātā atveras poras un izdalās proapoptotiskas vielas. Pēc savas struktūras tie ir proteīni, kas izraisa no kaspāzes atkarīgo apoptozes ceļu un inducē DNS sadalīšanos fragmentos ar perifēro hromatīna reģionu kondensāciju.

Efektora stadijā tiek aktivizēti galvenie apoptotiskie enzīmi, kaspāzes. Viņiem ir proteolītiska aktivitāte un tie sadala proteīnus pie asparagīna atlikuma. To darbības rezultātā šūnā notiek masīva olbaltumvielu iznīcināšana un attīstās neatgriezeniskas izmaiņas.

Pēdējā posmā tiek realizēti galvenie šūnu nāves mehānismi. Tas aktivizē endonukleāzes, kuru darbība izraisa DNS degradāciju. Pēc tam citoskelets tiek reorganizēts un šūna tiek pārveidota par apoptotiskiem ķermeņiem, uz kuru virsmas parādās fagocitozes marķieri. Ieslēgts pēdējais posmsšādas šūnas aprij makrofāgi.

Apoptozes regulēšana

Apoptozes traucējumi ir viens no faktoriem, kas palielina AIDS attīstības risku.

Katram no apoptozes mehānismiem ir savs regulējums:

• Mitohondriju ceļu regulē proteīni no Bcl-2 ģimenes. Tie ietekmē mitohondriju membrānas caurlaidību un var vājināt vai stimulēt apoptozi. Tas tiek darīts, kontrolējot citohroma C izdalīšanos.
• Šūnu nāves receptoru mehānisma regulēšana notiek, kontrolējot kaspāžu aktivitāti.

Apoptoze ļauj organismam saglabāt fizioloģisko līdzsvaru un pretoties dažādām ārējām ietekmēm. Tādējādi katru dienu cilvēka organismā ieprogrammētas nāves rezultātā iet bojā desmitiem miljardu šūnu, taču šos zaudējumus ātri kompensē šūnu proliferācija. Kopējā šūnu masa, ko ik gadu iznīcina apoptoze, ir vienāda ar cilvēka ķermeņa svaru.

ķermeņa orgāni un sistēmas

1. Jēdziena “apoptoze” definīcija. Iespējas apoptoze

"Apoptoze (no grieķu valodas -apo– “nodaļa” unptoze- “krišana”) ir ieprogrammēts šūnu iznīcināšanas process, ko izraisa iekšējie (intracelulāri) vai ārējie (ārpusšūnu) gan fizioloģiski, gan patoloģiski faktori, kas aktivizē šūnu nāves ģenētisko programmu un tās izņemšanu no audiem.

Analizējot šo definīciju, mēs varam izdarīt vairākus secinājumus:

Pirmkārt, šūnu nāves process ir ieprogrammēts tās ģenētiskajā aparātā. Citiem vārdiem sakot, šūna jau piedzimstot sevī sevī nes savas nāves mehānismus, tas ir, šūnas genomā ir gēni, kuru aktivizēšana izraisa tās nāves mehānismu;

Otrkārt, apoptozi var uzsākt gan normālu fizioloģisko procesu, gan noteiktas patoloģijas attīstības laikā;

Treškārt, šūnu nāves mehānismu var iedarbināt gan pašā šūnā izveidotie faktori (tas ir, intracelulārie faktori), gan signāli, ko uz šūnu pārraida no citām šūnām.

Zinātniekiem, kuri ieprogrammētas šūnu nāves fenomenam piešķīra terminu “apoptoze”, bija prātā zināms māksliniecisks tēls: rudens lapu krišana. Tieši tā, lemti un mierīgi, koki rudenī zaudē lapotni. Starp citu, lapas spraudeņa atdalīšanās no koka zara notiek slāņa apoptozes dēļ augu šūnas. Tādējādi mākslinieciskais tēls neviļus sakrita ar fizioloģiskā procesa būtību.

Pašlaik biologi un patologi izšķir divus šūnu nāves veidus: nekrozi un apoptozi. Lai konsekventi un rūpīgi izprastu apoptozes mehānismus, mums vismaz īsi jāapraksta morfoloģiskās un bioķīmiskās atšķirības starp šiem diviem procesiem.

Agrākā apoptozes pazīme, kas konstatēta elektronu mikroskopiskā līmenī, ir asi izteikti kodolhromatīna blīvējumi viendabīgas masas veidā. Turklāt tiek novērota zināma citoplazmas kondensācija (sablīvēšanās). Tad kodols un citoplazma sadalās fragmentos, un citoplazmas fragmenti tiek atdalīti ar citoplazmas membrānu, tas ir, membrānas saglabāšanās šajā gadījumā ir viena no apoptozes pazīmēm.

Apoptozes rezultātā šūna pārvēršas par membrānu norobežotu apoptotisku ķermeņu kolekciju, kurā cieši iesaiņotās organellas var izskatīties neskartas. Dažiem no šiem ķermeņiem nav kodolkomponenta, bet citiem ir (dažreiz pat vairāki), un hromatīns vienmēr ir ļoti blīvs, asi izteikts un kondensēts pie kodola membrānas.

Apoptotiskos ķermeņus ātri absorbē blakus esošās šūnas, kur tos izmanto lizosomas. Tajā pašā laikā apkārtējās šūnas tuvojas viena otrai, tāpēc audu citoarhitektūras izmaiņas nenotiek. Tāpat nav pilnīgi nekādu iekaisuma pazīmju. Daži apoptotiskie ķermeņi (piemēram, virsmas epitēlijā) tiek notīrīti.

Audu kultūrā tika konstatēts, ka citoplazmas kondensācijas process un tās sadalīšanās apoptotiskos ķermeņos notiek dažu minūšu laikā. Organismā arī apoptozes process notiek diezgan ātri: fagocitoze un apoptozes ķermeņu iznīcināšana notiek 15–120 minūšu laikā, un tāpēc pētnieki bieži nevar noteikt apoptozes procesu.

Nekrozes ultrastrukturālās izpausmes būtiski atšķiras no apoptozei raksturīgā modeļa. Galvenokārt tie ir saistīti ar organellu saburzīšanu un citoplazmas sadalīšanos. Lai gan hromatīns nekrotizējošās šūnās, kā arī apoptozes laikā kondensējas pie kodola membrānas, tā kompaktās masas ir mazāk viendabīgas un daudz mazāk skaidri noteiktas kodola malās. Pēc šo masu veidošanās (vai pat paralēli šim procesam) notiek šūnu un intracelulāro membrānu, tostarp lizosomu membrānu, iznīcināšana, kas izraisa lizosomu enzīmu izdalīšanos, proteolīzi un šūnu sadalīšanos. Vēlākā nekrozes stadijā hromatīns pazūd no kodola, tas ir, attīstās kariolīze. Nekrozi parasti pavada eksudatīvs iekaisums un, ja procesā ir iesaistīts liels šūnu skaits, beidzas ar rētas veidošanos. Citiem vārdiem sakot, atšķirībā no apoptozes, nekrozes laikā audu citoarhitektūras atjaunošana nenotiek.

2. Apoptoze – vēsturiskais fons

Apoptozes fenomenu – ieprogrammētu šūnu nāvi – pētnieki aprakstīja daudz vēlāk, nekā tas tika darīts saistībā ar nekrozi.

Tātad Rūdolfs Virčovs tālajā 1859. gadā viņš aprakstīja histoloģiskās izmaiņas, kas notiek mirstošajās šūnās. Mēs runājām par procesu, ko Virčovs sauca par "deģenerāciju", "nekrozi", "šūnu nāvi", un uzsvēra, ka šīs izmaiņas ir raksturīgas neatgriezeniskām izmaiņām audos.

Tomēr drīz pēc tam, 1864. gadā, slavenais zoologs un evolūcijas doktrīnas teorētiķis Augusts Veismans pirmo reizi aprakstīja lokālu šūnu nāvi kukaiņu metamorfozes laikā (kāpura pārvēršanās pieaugušā cilvēkā). No mūsdienu viedokļa šis apraksts atbilst embrija apoptozei.

Vēlāk detalizētu šūnu nāves kā fizioloģiskas parādības aprakstu 1885. gadā sniedza vācu citologs. IN. Flemings, kurš aprakstīja olnīcu epitēlija šūnu sadalīšanos daļiņās (vēlāk saukta apoptotiskie ķermeņi), nosakot šūnu sabrukšanas laikā izveidoto citoplazmas un kodola fragmentu straujas izzušanas procesu, kā hromatolīze.

Fizioloģiskā šūnu nāve embrijos tika detalizēti aprakstīta 1950. gadā L. Glusmans, saucot to par "programmētu šūnu nāvi". Šis pētnieks skaidri saprata, ka viņam ir darīšana ar īpašu šūnu nāves veidu, taču uzskatīja, ka šī parādība ir raksturīga tikai embrioģenēzei un būtiski atšķiras no šūnu nāves, kas raksturīga pieaugušam organismam.

Lielākā daļa darbu, kas saistīti ar audzēja šūnu, imūnsistēmas šūnu un dažu citu audu apoptozes aprakstu, ir datēti ar pagājušā gadsimta beigām. Terminu “apoptoze” pirmo reizi izmantoja trīs pētnieku rakstā Dž. F. R. Kerr, A. H. Villija, A. R. Karijs, kurš publicēja materiālus par ieprogrammētu audzēja šūnu nāvi britu žurnālā J. of Cancer.

Apoptozes nozīmi un lomu fizioloģiskajos un patoloģiskajos procesos apstiprināja Nobela prēmijas piešķiršana 2002. gadā trim pētniekiem: Sidneja Brennere (S. Brenners), Džons Sulstons (Dž. Sulstons) un Roberts Horvics (R. Horvics) darbu cikliem, kas veltīti ieprogrammētas šūnu nāves problēmai. Jo īpaši S. Brenners vēl pagājušā gadsimta 60. gados atklāja gēnus, kas kontrolē orgānu šūnu “dzīvību un nāvi” to attīstības laikā. D. Salstons bija pirmais, kurš atklāja un aprakstīja apoptozes gēnu mutācijas, un R. Horvics bija pirmais, kurš atklāja un aprakstīja apoptozes procesā iesaistīto gēnu attiecību mehānismus.

3. Apoptozes līdzdalība fizioloģiskos un patoloģiskos procesos

Apoptoze ir viens no fundamentālajiem procesiem organismu šūnu dzīvē ļoti dažādos evolūcijas attīstības līmeņos. Pietiek norādīt, ka galvenais darbs, kas saistīts ar apoptozes ģenētiku, tika veikts ar apaļajiem tārpiem - nematodēm. Tika konstatēts, ka gēni, kas kontrolē apoptozi (stimulē apoptozi un kavē šo procesu), nematodēs un cilvēkos maz atšķiras viens no otra. Tāpēc fizioloģiskie procesi, kuros piedalās apoptoze, lielākajai daļai dzīvo organismu ir līdzīgi.

Aprakstot, kādus fizioloģiskos procesus mēs sastopamies ar apoptozes fenomenu?

Pirmkārt, tā ir autonoma apoptoze, kas notiek embrioģenēzes laikā. Pastāv trīs autonomas embrionālās apoptozes kategorijas: morfoģenētiskā, histoģenētiskā un filoģenētiskā apoptoze. Morfogenētiskās apoptozes dēļ tiek iznīcinātas dažādas jaunattīstības organismam nevajadzīgas audu primordijas (piemēram, šūnu iznīcināšana starppirkstu telpās). Histoģenētiskā apoptoze veicina orgānu un audu diferenciāciju. Šis apoptozes veids jo īpaši ir saistīts ar reproduktīvo orgānu diferenciāciju no audu primordijām (piemēram, vīriešiem regresē Millera vadu pirmatnītes, no kurām izplūst olvadi, dzemde un augšējā daļa maksts). Filoģenētiskā apoptoze izraisa rudimentāru orgānu un struktūru likvidēšanu embrijā (piemēram, pronefrosa - “pirmsnieres”, pāra ekskrēcijas orgāns zemākiem mugurkaulniekiem, kas augstākiem mugurkaulniekiem neattīstās) involūcija.

Apoptoze ir arī fizioloģiska, kas rodas lēni un ātri proliferējošās šūnu populācijās.

Pirmajā gadījumā runa ir par audu homeostāzes uzturēšanu, šūnu izņemšanu no audiem, kuras novecošanās dēļ nav spējīgas mitozei, un “vietas atbrīvošanu” audos jaunām, aktīvi dalošām šūnām. Otrais ir nodrošināt diferenciāciju un attīstību šūnu elementi strauji proliferējošas šūnu populācijas (piemēram, hematopoētiskie audi). Jāatzīmē, ka šī lekcija tiks apskatīta atsevišķi novecojošo šūnu apoptozes mehānisms, jo šāda veida apoptozei ir vairākas specifiskas pazīmes.

Apoptozes līdzdalība fizioloģiskajos procesos ietver arī t.s "No hormoniem atkarīga orgānu un audu involūcija."Šī procesa piemērs ir endometrija izdalīšanās laikā menstruālais cikls un piena dziedzeru regresija sievietei pēc zīdīšanas pārtraukšanas.

Īpaši liels un apoptozes loma vairākos patoloģiskos procesos. Nekavējoties pie šo procesu detaļām (daži no tiem tiks aplūkoti turpmākajās lekcijas sadaļās), mēs norādām, ka apoptoze ir raksturīga šādiem patoloģiskiem procesiem, kuros tai var būt gan sano-, gan patoģenētiska loma:

- šūnu apoptoze ar DNS bojājumiem. Visbiežāk sastopamies ar DNS bojājumiem, ko izraisa bargs starojums vai ilgstoša ultravioletā starojuma iedarbība. Ja šūnas labošanas sistēmas nespēj “dziedēt” bojāto DNS, tiek ieslēgti gēni, kas ir atbildīgi par apoptozes ierosināšanu, un šūna nomirst. Tādējādi apoptoze novērš mutantu šūnu klona rašanās iespēju, kas vienmēr draud ar nopietnām sekām ķermenim;

- audzēja šūnu apoptoze. Zināmā mērā tas ir īpašs iepriekšējā tipa apoptozes gadījums. Šūnu nekontrolētas reprodukcijas īpašību iegūšana bez nobriešanas parādības, kas rodas, pakļaujot šūnu genomu vīrusu onkoproteīnu, kancerogēnu vai tā paša starojuma iedarbībai, var izraisīt ļaundabīgu šūnu klona parādīšanos, kas ir pilns. ar ļaundabīgu audzēju attīstību;

- išēmisku orgānu un audu šūnu apoptoze. Orgānu un audu išēmija var izraisīt gan nekrozes, gan apoptozes attīstību. Pirmajā gadījumā audos veidosies rēta, otrajā rētas nebūs, bet samazināsies normāli funkcionējošo šūnu skaits. Apoptozes parādības ir skaidri fiksētas periinfarkta zonā miokarda infarkta laikā; apoptoze ir "vainīga" kardiomiocītu nāvē sirds mazspējas attīstības beigu stadijā. Šīs parādības mehānismi tiks apspriesti turpmākajās lekcijas sadaļās;

- no hormoniem atkarīgo orgānu atrofija apoptozes rezultātā ar atbilstošā regulējošā hormona trūkumu (neesamību). Endokrīnās sistēmas patoloģijā ir labi zināms tā sauktais “abstinences sindroms” - smaga patoloģija, kas saistīta ar šūnu nāvi un līdz ar to kortikosteroīdu ražošanas pārtraukšanu virsnieru dziedzeros ilgstošas ​​terapijas laikā ar kortikoīdiem. narkotiku lietošana tiek pārtraukta noteiktu patoloģisku procesu dēļ. Vēl viens šī procesa piemērs ir prostatas atrofija pēc kastrācijas;

- šūnu apoptoze “šūnu stresa” stāvoklī.Šūnu pārkaršana, šūnu pakļaušana reaktīvo skābekļa sugu (skābekļa radikāļu) iedarbībai tādā intensitātē, kas nav spējīga izraisīt nekrozi, var izraisīt apoptozes sākšanos;

- ar vīrusiem inficētu šūnu apoptoze.Šī ir ļoti svarīga ķermeņa aizsargfunkcija. Ar vīrusu inficētas šūnas nāve, no vienas puses, novērš tās vairošanās ciklu, no otras puses, tā novērš audu ļaundabīgumu, jo parādās strauji proliferējošs šūnu klons, kas mutē vīrusu onkoproteīnu ietekmē. Jāatzīmē, ka daži vīrusi (piemēram, Epšteina-Barra vīruss), iekļūstot šūnā, spēj sintezēt proteīnus, kas novērš apoptozi. No otras puses, daži vīrusi (piemēram, AIDS vīruss) var izraisīt T-helper šūnu apoptozi un tādējādi izraisīt imūndeficīta attīstību;

- saimniekšūnu apoptoze, ko ierosina citotoksiskie T limfocīti imūnkompetentu audu transplantācijas laikā. Imunoloģijā transplantāta pret saimnieku reakcija ir labi zināma. Pārstādot imūnkompetentus audus (piemēram, kaulu smadzenes), transplantāta imūnās šūnas spēj iznīcināt recipienta šūnas. Šajā gadījumā šūnu iznīcināšana notiek gan tāpēc, ka šūnas tiek bojātas ar slepkavas T šūnu proteolītiskajiem enzīmiem, gan apoptozes indukcijas dēļ saimniekšūnās.

4. Apoptozes stiprināšanas vai pavājināšanās loma patoloģisko procesu attīstībā

Gan apoptozes stiprināšanai, gan vājināšanai var būt gandrīz izšķiroša loma daudzu patoloģisku procesu attīstībā. Nenormāli palielināta apoptoze augļa attīstības laikā tas var izraisīt “mīnus audu” efektu, kas ļoti bieži nav savienojams ar dzīvību un beidzas ar augļa intrauterīnu nāvi. Paaugstināta kardiomiocītu apoptoze Dauna slimības gadījumā var izraisīt kardiomiopātijas attīstību.

Daudzus asins sistēmas patoloģiju veidus izskaidro arī asinsrades cilmes šūnu apoptozes līmeņa paaugstināšanās. Tā rezultātā rodas tādas slimības kā smags kombinēts imūndeficīts, aplastiskā anēmija un pancitopēnija. Visbiežāk šī patoloģija ir tā saukto “izdzīvošanas faktoru” nepietiekamas ražošanas sekas, piemēram, interleikīna 7 (IL-7), kas ir citokīns, kas inhibē cilmes un citu cilmes šūnu apoptozi.

Paaugstinātai apoptozei ir vadošā loma neirodeģeneratīvo procesu attīstībā (Alcheimera slimība, Parkinsona slimība un citi).

Paaugstināta T palīgšūnu apoptoze AIDS gadījumā ir galvenais šī imūndeficīta patoģenētiskais mehānisms. No otras puses, pastiprināta ar vīrusiem inficētu vai mikrobu toksīnu bojātu šūnu apoptoze spēlē pozitīvu lomu, pārtraucot vīrusu un mikrobu infekciju progresēšanu.

Citotoksiskā terapija (citostatisko līdzekļu un staru terapijas lietošana), kas izraisa ļaundabīgo šūnu DNS bojājumus, no vienas puses, bloķē to mitotisko ciklu un, no otras puses, izraisa apoptozi.

Apoptozes vājināšanās Tas var arī veicināt patoloģisko procesu attīstību. Pirmkārt, šo situāciju labi parāda novājinātas apoptozes parādība vēža gadījumā. Aktīvākie un strauji attīstās ļaundabīgie audzēji, kuru attīstības gaitā to īpašību dēļ tiek nomākta audzēja šūnu apoptoze. Audzēja attīstības laikā notiek savdabīga konkurence starp diviem procesiem: apoptozes attīstību un audzēja šūnu proliferāciju. Ja ļaundabīgo šūnu apoptozes pakāpe ir augsta, to klons neveidojas un audzējs neattīstās. Ja audzēja šūnu proliferācijas ātrums pārsniedz apoptozi, organismā rodas ļaundabīgs audzējs.

Palielināta apoptozi inhibējošu faktoru ražošana imūnsistēmas šūnās, kā arī ārpusšūnu faktoru veidošanās, kas bloķē apoptozi (piemēram, šķīstošu receptoru parādīšanās noteiktiem citokīniem, kas var izraisīt apoptozi), var izraisīt virkni autoimūniem procesiem līdz pat sistēmiskas autoimūnas patoloģijas izpausmēm (piemēram, sistēmiskai sarkanajai vilkēdei).

Dažas no šīm parādībām, kas demonstrē patoloģisko procesu attīstību, kas saistīti gan ar palielinātu, gan samazinātu apoptozi, tiks sīkāk aplūkotas turpmākajās lekcijas sadaļās.

5. Pro- un anti-apoptotiskie šūnu faktori

Mēs jau esam redzējuši, ka vairāku patoloģisku procesu norisi organismā var būtiski ietekmēt gan apoptozes paātrināšanās, gan palēninājums. Apoptozes regulēšanā iesaistītās vielas parasti ir olbaltumvielas, un to sintēzi kontrolē atbilstošie gēni. Iepriekš jau tika norādīts, ka tie paši gēni, kas regulē apoptozes līmeni, ir atrodami dzīvās būtnēs ļoti dažādos evolūcijas kāpņu līmeņos. Gēni, kas inhibē apoptozi, ietver Bcl-2, Ced-9, BHRF1 un MCL-1 gēnus. No otras puses, ir aprakstīti gēni, kas sintezē proteīnus, kas stimulē apoptozi (p53, Bax, bcl-xS). Jāpatur prātā, ka pro-anti-apoptotiskie proteīni spēj apvienoties viens ar otru, veidojot homo- un heterodimērus. Piemēram, kombinējot apoptozes inhibitoru proteīnu bcl-2 ar apoptozes aktivatora proteīnu Bax, rezultāts (apoptozes inhibīcija vai aktivācija) tiks noteikts pēc tā, kurš proteīns šajā kombinācijā dominēs.

Nākotnē, lai iegūtu lielāku skaidrību un vienkāršotu aplūkotos apoptozes mehānismus un shēmas, tikai p53 proteīns un kā galvenais apoptozi kavējošs faktors - olbaltumvielasBcl-2.

6. Intracelulāro faktoru izraisītas apoptozes mehānisms

Iepriekš jau tika minēts, ka apoptoze tiek ierosināta šūnās ar nelabotiem DNS bojājumiem. Šajā gadījumā šūnas iznīcināšana novērš mutantu šūnu klonu parādīšanos, kuru esamība var izraisīt ļoti nopietnas sekas (piemēram, ļaundabīga audzēja attīstību).

Rīsi. 1. Intracelulāro faktoru izraisītās apoptozes mehānisms

Nelabots DNS bojājums (1. att.) izraisa divu gēnu aktivāciju: p21 un p53. P21 proteīna ražošana ar tāda paša nosaukuma gēnu nodrošina mitotiskā cikla bloķēšanu (mutanta šūna nedrīkst radīt līdzīgas dīvainas šūnas).

Atgādināsim, ka šūnu (mitotiskais) cikls sākas ar G1 fāzi – sagatavošanos DNS sintēzei. Tai seko S fāze, DNS sintēzes fāze un G2 fāze, postsintētiskā fāze. Cikls beidzas ar šūnu mitozi.

Ļoti svarīgi ir arī vēl divi mirkļi šūnas dzīvē, kas nonāk mitotiskajā ciklā. Tie ir tā sauktie “kontrolpunkti”: pie G1/S fāzes robežas un pie G2/mitozes fāzes robežas. Kontrolpunktu līmenī tiek pārbaudīta DNS integritāte un tās mutāciju un dzēšanu neesamība. Šūnās ar bojātu DNS šūnu cikls tiek bloķēts un šūna nonāk apoptozes stadijā.

P53 gēna aktivizēšana un tāda paša nosaukuma proteīna sintēze iedarbina apoptozes mehānismu. Tajā pašā laikā p53 proteīns, no vienas puses, bloķē mitohondriju membrānās iebūvētā Bcl-2 proteīna anti-apoptotiskos mehānismus un, no otras puses, nodrošina mitohondriju poru atvēršanu un izdalīšanos tādu vielu šūnas protoplazma, kas ir intracelulāro proteāžu aktivatori - tā sauktās "izpildes kaspāzes" (sīkāka informācija par apoptozes mitohondriju mehānismu un kaspāžu lomu šajā procesā tiks apspriesta vēlāk).

Aktīvās kaspāzes izraisa kodolproteīnu proteolīzi, aktivizē endonukleāzes un nodrošina citoplazmas proteīnu proteolīzi. Tas galu galā noved pie šūnu kodola sadrumstalotības, citoplazmas fragmentācijas un apoptotisku ķermeņu veidošanās. Apoptoze ir pabeigta.

7. Kaspāzes. Kaspāzes kaskāde

Cisteīna proteāzes - kaspāzes (šobrīd ir aprakstīti līdz 10 šo enzīmu tipiem) atrodas šūnu protoplazmā neaktīvā stāvoklī (prokaspāžu veidā). Kaspāzes spēj viena otru aktivizēt, veidojot sazarotu proteolītisko kaskādi (2. att.). Prokaspāžu aktivizēšanā var piedalīties arī dažas citas vielas, piemēram, mitohondrijās esošais citohroms C. Galu galā kaspāzes nodrošina šūnas kodola un citoplazmas sadrumstalotību, tas ir, tās ir šūnu iznīcināšanas izpildītājas, par kurām tās saņēma nosaukumu "izpildes kaspāzes".

Rīsi. 2. Kaspāzes kaskāde

Rezumējot, var aprakstīt divus galvenos procaspāzes aktivizācijas mehānismus. Pirmais no tiem tiek realizēts jau aprakstītā nelabotā DNS bojājuma gadījumā. Šajā gadījumā apoptozes mitohondriju mehānisma aktivizēšana (sīkāku informāciju skatīt nākamajā lekcijas sadaļā) noved pie citohroma C un proteāzes AIF (Apoptosis Inducing Factor) atbrīvošanās no mitohondrijiem. Abas šīs vielas ir iesaistītas prokaspāzes 9 aktivācijā, kas, savukārt, nodrošina galvenās “izpildes kaspāzes” 3, kā arī 6. un 7. kaspāzes aktivāciju. Aktīvās “izpildes kaspāzes” pabeidz apoptozes procesu.

Otrs kaspāzes kaskādes aktivizēšanas veids ir saistīts ar “apoptozes pamācošā mehānisma” ieviešanu (sīkāku informāciju skatīt turpmākajās lekcijas sadaļās). Šūnas "nāves receptoru" ierosināšana, kas tiek realizēta ar adaptera proteīnu palīdzību, noved pie procaspāzes 8 aktivācijas, kas savukārt ir "izpildes kaspāžu" 3, 6 un 7 aktivators.

8. Apoptozes mitohondriju mehānismi

Mitohondriji ir ļoti “dīvaini” šūnu organoīdi. Piemēram, viņiem ir savs, kaut arī ļoti “mazjaudas” ģenētiskais aparāts, tie ir galvenie enerģijas donori šūnas vajadzībām, taču tie nes arī šūnu nāves faktorus. Pastāv hipotēze, ka apmēram pirms 2 miljardiem gadu mūsdienu eikariotu senči noslēdza simbiotisku savienību ar mūsdienu purpura baktēriju senčiem. Simbioze bija ļoti izdevīga tās dalībniekiem, jo ​​skābekļa atmosfērā, kas radās uz zemeslodes, bija jāatrod pilnīgi jauni enerģijas iegūšanas un izmantošanas veidi. Dzīvās būtnes, kas nezināja, kā to izdarīt, nomira vai bija spiestas ieņemt ļoti “saspiestas” ekoloģiskas nišas. Tomēr starp simbiotiem radās un turpina rasties konflikti, jo baktērijas, kas kļuva par protomitohondrijiem, piegādāja šūnai dažādas reaktīvās skābekļa sugas (skābekļa radikāļus) kā oksidatīvās fosforilācijas blakusproduktu. No otras puses, tie paši protomitohondriji ražoja arī nepieciešamos antioksidantus. Tādējādi pati šūnas eksistence ir kļuvusi pilnībā atkarīga no tās simbiotiem – mitohondrijiem.

Ir vairāki mehānismi, ar kuriem mitohondriji piedalās šūnu nāvē. Interesanti, ka visi no tiem ir iekļauti kā ieprogrammētas šūnu nāves mehānismi, taču daži no tiem ir patiesa apoptoze, savukārt citi var izraisīt nekrobiozi un šūnu nekrozi (3. att.).

Antigēns" href="/text/category/antigen/" rel="bookmark">antigēni, piemēram, sēklinieki vai acs lēca no ķermeņa imūncītiem utt.).

Kolēģiem kļuva skaidrs, ka audzēja nekrozi neizraisa pats lipopolisaprīds, bet gan noteikts proteīna faktors, ko makrofāgi rada saskarē ar baktērijām, un šo proteīna faktoru nosauca par audzēja nekrozes faktoru. , kļuva skaidrs, ka TNF ražo ne tikai aktivēti makrofāgi, bet arī T limfocīti, neitrofīli, tuklo šūnas, astrocīti un dabiskās killer šūnas (NK šūnas). ka TNF spēj izraisīt visdažādāko šūnu struktūru apoptozi, tostarp audzēja šūnas.Turklāt TNF, būdams pro-iekaisuma citokīns, spēj izraisīt šūnu nekrozi to nāves rezultātā iekaisuma vietā.

Rīsi. 5. Šūnu aizsardzības mehānismi pret apoptozi (“mānekļa receptori”)

Svarīgs pamācošās apoptozes mehānisma elements ir šūnu receptori, kas var saistīties ar šiem citokīniem. Šie receptori (olbaltumvielu makromolekulas) pieder pie audzēja nekrozes faktora alfa receptoru virsdzimtas un to īpašās funkcijas dēļ tiek saukti par “nāves receptoriem”. Šo receptoru intracitoplazmas daļa tiek saukta par “nāves domēniem” (4. att.). Pēc saistīšanās ar šiem receptoriem to ligands (TNFa, TNF b un citi), aktivizētais nāves domēns, izmantojot sarežģītu enzīmu sistēmu (adaptera proteīnu), veic prokināžu autokatalītisko apstrādi, kas savukārt aktivizē kināzes, kas ir daļa no “izpildes kināžu” kaskādes. To fermentatīvā darbība veic apoptozi saskaņā ar jau zināmo shēmu.

Jāņem vērā, ka zināma loma kināzes kaskādes aktivizēšanā ir Ca++ joniem, kas šūnā nonāk pa kalcija kanāliem, kuru atvēršanos veicina arī nāves receptoru aktivizēšanās.

Šūnas spēj ne tikai pakļauties šūnu nāves ligandiem, bet arī pasargāt sevi no to ietekmes. Šādu aizsardzību var veikt divos veidos (5. att.). Pirmkārt, šūnas spēj sintezēt bojātus nāves receptorus, kuriem vai nu vispār nav nāves domēna, vai arī ir bojāts nāves domēns. Abos gadījumos TNF saistība ar nāves receptoru neizraisa apoptozi, jo liganda ietekme uz receptoru netiek pārnesta uz apoptozes izpildaparātu. Otrkārt, šūna spēj “nogriezt” ārpusšūnu receptoru daļu, kas šajā gadījumā kļūst par tā sauktajiem “šķīstošajiem receptoriem”. TNF molekulas, kas parādās starpšūnu telpā, cieši saistās ar tām un vairs nevar ietekmēt reālos šūnu nāves receptorus.

10. Embrionālā apoptoze

Iepriekš jau tika norādīts, ka embriju attīstības laikā apoptozei var būt gan pozitīva, gan negatīva loma. Embrionālo šūnu apoptozi izraisošie faktori vairumā gadījumu ir apoptozi nomācošu faktoru deficīts starpšūnu vidē, augšanas faktoru trūkums vai embriju šūnu nespēja uztvert šo faktoru ietekmi, kā arī adhēzijas substrāta embrionālās šūnas (6. att.). Nervu šūnu apoptozi var izraisīt arī tad, ja tās neveido vai nezaudē sinaptiskos savienojumus ar kaimiņiem. Starp citu, pēdējais mehānisms darbojas ne tikai embrionālajā nervu sistēmā, bet arī pieaugušā organismā.

https://pandia.ru/text/78/350/images/image007_2.jpg" width="534" height="346">

Rīsi. 7. Novecojošu šūnu apoptoze

Tomēr šūnu dalīšanās apturēšana ir satraucošs signāls ģenētiskajām programmām, kas ir atbildīgas par šūnu drošību. Jau iepriekš teicām, ka šūnā, kas guvusi noteiktu bojājumu, tiek aktivizēti gēni (p21, p53), kas bloķē mitozi “kontrolpunktos” G1 un G2. Mitozes apturēšana šūnās, kas sasniegušas Heiflika robežu, saskaņā ar atgriezeniskās saites principu izraisa p53 gēna aktivāciju un p53 proteīna ražošanu, kas izraisa apoptozi. Novecojoša šūna pārstāj eksistēt (7. att.).

12. Ļaundabīgi audzēji un apoptoze

Pētot kanceroģenēzes problēmas, tika atzīmēts, ka viens no visvairāk efektīvas metodesķermeņa cīņa pret šūnu ļaundabīgo audzēju ir viņu

apoptoze. Ja imūnmehānismi cīņai ar ļaundabīgo audzēju šūnām tiek aktivizēti tikai tad, kad organismā jau ir parādījušās patoloģiskas mutācijas šūnas, tad apoptotiskais mehānisms reaģē uz šūnu ļaundabīgo audzēju iespējamību jau brīdī, kad tiek konstatēts primārais DNS bojājums. Šajā gadījumā apoptozes mehānismu aktivizēšanas priekšnoteikums ir to labošanas sistēmu darbības efekta trūkums, kuras mēģināja “dziedēt” DNS bojājumus. Nelabots DNS bojājums, izmantojot vēl slikti izprotamus mehānismus, nodrošina p53 audzēja supresora gēna iekļaušanu un aktivizēšanu. Palielināta p53 proteīna ražošana izraisa virkni secīgu notikumu:

Rīsi. 8. Audzēja supresora p53 loma cīņā pret šūnu ļaundabīgo audzēju

p21 gēna aktivizēšana un p21 proteīna ražošana, kas bloķē mitotisko ciklu G1 un G2 līmenī;

Anti-apoptotisko faktoru bloķēšana (jo īpaši Bcl-2 proteīns un daži citi);

Apoptozes mitohondriju mehānisma iedarbināšana;

Paaugstināta šūnu "nāves receptoru" sintēze;

Apoptozes pabeigšana, aktivizējoties “izpildes kaspāžu” kaskādei (8. att.).

Šādi notikumi attīstās, ja apoptozes attīstība pārsniedz ļaundabīgo šūnu proliferācijas intensitāti. Taču, ja anti-apoptotiskie mehānismi saglabā mutācijas šūnas dzīvību, ja tai izdodas radīt savu pēcteču klonu, audzējs strauji aug ar visām šī procesa bēdīgajām sekām.

Rīsi. 9. Audzēju un apoptozes staru terapija

Ļaundabīgo šūnu apoptozes mehānisms tiek izmantots arī audzēju staru terapijā (9. att.).

Rīsi. 10. Apoptozes līmeņa atkarība no audzēja svara (pēc)

No otras puses, audzēja šūnu vairošanās sāk ražot anti-apoptozes faktorus. Tāpēc audzēja apoptotiskais indekss ir vislielākais tā attīstības pašā sākumā. Tad tas strauji samazinās (10. att.).

13. T palīgšūnu apoptoze AIDS gadījumā

AIDS vīrusa citopatogēnā iedarbība uz CD4 imūnocītiem (T-helper šūnām) tiek realizēta vairākos veidos.

Pirmkārt, ar šo vīrusu inficētās CD4 šūnas mirst no HIV darbības. Jāatzīmē, ka to skaits ir salīdzinoši neliels, jo viens no vīrusu proteīniem, Nef proteīns, spēj inhibēt apoptozi.

Rīsi. 11. T-helper šūnu apoptoze AIDS gadījumā

Otrkārt, kad HIV nonāk saskarē ar nobriedušu CD4 šūnu, kas nav inficētas ar šo vīrusu, receptoru aparātu, tajās tiek iedarbināts apoptozes mehānisms. Turklāt apoptoze tiek aktivizēta arī CD4 šūnu hematopoētiskajos prekursoros - CD34 šūnās, kas krasi samazina jaunu T palīgšūnu veidošanos.

Un visbeidzot, treškārt, gp120 vīrusa membrānas glikoproteīns spēj bloķēt T-helperu koreceptorus. Pēc tam killer T šūnas atpazīst palīga T šūnas kā svešas šūnas un iznīcina tās. Tā rezultātā strauji samazinās T palīgšūnu skaits. Citiem vārdiem sakot, attīstās imūndeficīts (11. att.).

14. Apoptoze audos, kas cietuši išēmiju un hipoksiju (miokarda infarkts, insults, sirds mazspēja).

Klīnicisti un patologi jau sen ir atzīmējuši, ka papildus šūnām, kas mirst no hipoksiskās nekrobiozes išēmiskajā zonā (piemēram, miokarda infarkta vai insulta laikā), šūnas mirst arī periinfarkta zonā, kurā ir salīdzinoši pietiekama asins apgāde, kas būtiski. sarežģī šo slimību patoģenēzi. Pēc tam vairākos pētījumos atklājās, ka šūnu nāve periinfarkta zonā ir izskaidrojama ar apoptotisko mehānismu attīstību. Tajā pašā laikā šo šūnu elementu apoptoze tika apstiprināta gan ar morfoloģiskām metodēm, gan ietekmējot dažas apoptotiskā mehānisma daļas (piemēram, sakarā ar kaspāzes inhibitoru ievadīšanu periinfarkta zonā). Turklāt apoptoze tika atklāta arī pārveidotajā miokardā sirds mazspējas beigu stadijā. Kādi faktori nodrošina apoptozes mehānismu iedarbināšanu orgānu un audu išēmijas un hipoksijas laikā?

Rīsi. 12. Šūnu apoptoze išēmiskajos audos

Pirmkārt, tas ir šūnu stress, kas rodas reaktīvo skābekļa sugu veidošanās un intensīvas lipīdu peroksidācijas dēļ išēmiskajā zonā. Šie faktori nevar izraisīt nekrobiozes attīstību, taču tie ir diezgan spējīgi iedarbināt intracelulāro apoptozes mehānismu.

Otrkārt, nekrozes perēkļu veidošanās infarkta (insulta) zonā izraisa iekaisuma attīstību, kurā lielos daudzumos tiek sintezēti pro-iekaisuma citokīni, īpaši TNF-a un TNF. b, kas, kā zināms, spēj iedarbināt apoptozes mehānismu, pateicoties to savienojumam ar šūnas “nāves receptoriem” (12. att.).

Nesen ir parādījušies pētījumi, kuros pierādīts, ka angiotenzīna II molekulas, savienojoties ar kardiomiocītu receptoru aparātu, spēj aktivizēt šo šūnu apoptozes gēnus. Tādējādi šis faktors var arī “veicināt” šūnu apoptozi išēmiskajos audos.

Līdzīgs apoptozes mehānisms notiek sirdī, kas atrodas dekompensācijas stāvoklī hroniskas sirds mazspējas attīstības vēlīnās stadijās.

15. Apoptoze neirodeģeneratīvās slimībās

Apoptozes parādība ir saistīta ar vairāku neirodeģeneratīvu slimību attīstību, piemēram, Parkinsona slimību, Alcheimera slimību, amniotrofisko laterālo sklerozi un citām.

Nervu šūnu apoptoze šajās slimībās tika atklāta gan ar tīri morfoloģiskām metodēm, gan pētījumos, kuros izmēģinājumu dzīvnieku centrālajā nervu sistēmā tika ievadīti pro- un antiapoptotiskie faktori.

Rīsi. 13. Apoptoze neirodeģeneratīvās slimībās (izmantojot Alcheimera slimības piemēru)

Kā zināms, centrālās nervu sistēmas neirodeģeneratīvās slimībās notiek neironu sinaptiskā aparāta iznīcināšana, kā arī pašu nervu šūnu nāve. Alcheimera slimības gadījumā galvenais faktors tās patoģenēzē ir pārmērīga b-amiloīda sintēze un/vai tā nepietiekama iznīcināšana un izņemšana no smadzeņu audiem, kā rezultātā veidojas amiloīda senils plāksnes, kas bojā neironus un iznīcina starpneironu sinapses. Līdzīgu lomu spēlē arī neirofibrilārie samezglojumi, kas veidojas patoloģiska tau proteīna ražošanas rezultātā.

Neironu, to dendrītiskā aparāta un sinapses bojājumi izraisa lokālu iekaisuma reakciju, kurā aktīvi piedalās mikroglijas struktūras. Iekaisuma laikā nervu audos uzkrājas daudzi citokīni, īpaši TNFa. Ir daudz papildu patoģenētisku faktoru, kas pasliktina šīs slimības attīstību.

Pie šādiem papildu faktoriem pieder, piemēram, traucēta glikozes vielmaiņa nervu audos, enerģijas deficīts, pastiprināta peroksidācija, neironu antioksidantu sistēmu bojājumi un nepietiekamība, acetilholīna un dažu citu smadzeņu raidītāju sistēmu nepietiekamība.

Galu galā visi patoģenēzes faktori ir vērsti uz vienu mērķi: starpneironu savienojumu iznīcināšanu un nervu šūnu nāvi. Tieši šīs neirodeģeneratīvās izmaiņas nosaka Alcheimera slimības klīnisko ainu un iznākumu.

Tagad ir ticami noskaidrots, ka galvenais mehānisms, kas izraisa neironu nāvi, ir to apoptoze. Neironu apoptozi var izraisīt vairākos veidos (13. att.).

Pirmkārt, neironu bojājumi, ko izraisa b-amiloīda uzkrāšanās un neirofibrilāru samezglojumu veidošanās, strauji palielina oksidatīvo šūnu stresu un izraisa reaktīvo skābekļa sugu uzkrāšanos intracelulāri. Tas savukārt izraisa NMDA receptoru aktivāciju un kalcija kanālu atvēršanos neironu membrānā. Ca++ līmeņa paaugstināšanās neironu protoplazmā aktivizē prokaspāzes un pēc tam visu “izpildes kaspāžu” kaskādi.

Otrkārt, ņemot vērā, ka daži neironi mirst nekrobiozes un nekrozes attīstības dēļ, nervu audos attīstās iekaisuma process un kā pastāvīgais tā pavadonis notiek pro-iekaisuma citokīnu, tostarp TNFa, uzkrāšanās. . Šo citokīnu saskare ar šūnas "nāves receptoriem" iedarbina "mācību apoptozes" mehānismu.

Treškārt, Alcheimera slimības attīstības rezultātā tiek iznīcinātas sinapses un nervu šūnas zaudē saziņu savā starpā. Kā mēs atceramies, embrionālajos nervu audos šis apstāklis ​​izraisa intracelulāro apoptozes mehānismu palaišanu. Acīmredzot tāds pats mehānisms ir spēkā arī pieauguša organisma nervu audiem.

Šī ir pamatinformācija par apoptozes lomu orgānu un ķermeņa sistēmu patoloģiju attīstībā, kā arī tās līdzdalību vairākos fizioloģiskos procesos.